液体疗法对颅脑创伤（TBI）患者很重要，不同疗法对临床结局的影响受到广泛关注。法国9家重症监护机构的370名中重度TBI患者于2017年10月至2019年8月参与了名为TBI患者持续高渗疗法（COBI）的多中心随机临床试验，旨在调查20%高渗盐水对改善TBI预后的效果，研究结果于2021年5月25日发表于JAMA主刊。

doi:10.1001/jama.2021.5561

研究背景

截至2019年，据估计，全球每年有6900万人因各种原因遭受颅脑创伤（TBI）。在过去的几十年中，TBI后的死亡风险稳步下降，但不完全恢复的发生率仍然很高，估计将导致共计超过800万人年的生命严重残疾。与TBI相关的发病率、死亡率和长期结局鼓励评估新疗法以改善临床结局。

液体疗法是预防和治疗继发性脑损伤的主要组成部分，这些损伤会迅速发展并阻碍外伤后神经功能的恢复。尽管神经重症监护中不推荐使用高渗溶液，仍有数个团队报告了使用连续输注高渗盐水溶液的方法，这会导致持续的血液高渗状态，以预防或治疗创伤后颅内高压。一项2期随机临床试验显示，预防性持续高渗治疗可降低颅内高压的风险，并在文献的系统综述中与更高的住院生存率相关。然而，预防性连续输注的潜在缺点是一些接受输注的患者永远不会进展为需要高渗治疗的颅内高压，及其伴随的风险。

目前不推荐连续预防性高渗疗法作为神经重症监护中的复苏液体，是因为关于其对长期临床结局之影响的数据很少。TBI患者持续高渗疗法（COBI）试验旨在检验一项随机临床试验中的假设，即持续输注20%高渗盐水溶液可改善中度至重度TBI患者6月后的神经系统预后。

研究方法

研究团队进行了一项由多中心、平行组、开放式、随机临床试验，对主要结局进行盲法判定，以研究在标准护理之外持续输注高渗盐水溶液对中重度TBI患者的影响。

该研究在9家法国大学附属医院的重症监护病房（ICU）中进行，每个中心每年护理超过50名TBI患者。年龄在18至80岁，因中度至重度TBI入住上述ICU的患者，其评估为GCS≤12（考虑头24小时镇静前的最低评分）与CT创伤性颅脑异常结果的相关性（硬膜外血肿、硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血、脑挫伤、脑血肿、脑水肿或颅骨骨折），在创伤发生后的头24小时内符合纳入标准。排除标准是怀孕；外伤前日常活动即受限；与脑功能无关的影响GOS-E评分的颈髓损伤；濒死或瞳孔固定散大，GCS=3及体液潴留（腹水或肺水肿，被认为是摄入钠的禁忌症）。

外伤后24小时内，随机分组后，立即予1小时推注（剂量随基础血钠水平调整）。持续输注20%高渗盐水溶液（0.5-1 g/h NaCl）并随患者基础血钠水平调整，以控制严重高钠血症（定义为Na+>155 mmol/L）的风险。每8小时监测一次血钠水平以调整剂量。一旦患者被认为有颅内高压风险，干预即至少持续48小时。当所有针对颅内高压的特定疗法（第3阶段疗法）暂停12小时以上后，停止输注20% NaCl。干预停止后，48小时内每8小时监测一次血钠水平的复原状况。在此期间，如果钠水平低于140 mmol/L或每天下降超过12 mmol/L，则予1小时推注（5 g）。不使用低渗溶液加速血钠复原。

标准治疗应用修订版脑创伤基金会指南。低血压时，等渗晶体液作为维持液体和一线复苏液体。颅内高压时，两组均接受可能包括镇静药物和高渗疗法（200-250 mOsm甘露醇或高渗盐水）、中度冬眠疗法、脑脊液引流、通气治疗或去骨瓣减压术在内的标准治疗。对照组允许持续高渗疗法作为其他疗法难治的颅内高压的抢救疗法。

主要结局是创伤发生6月后的GOS-E评分。次要结局还包括死亡率、创伤后遗忘持续时间、日常生活自理能力、生活质量、各临床指标等。

研究结果

2017年11月至2020年2月，370例患者随机分组并随访6个月（干预组185例，对照组185例），其中11例无主要结局。干预组连续输注20%高渗生理盐水平均2.7（SD，1.3）天，对照组无相应治疗。

重复测量、分析比较随机分组第1天至第7天的血渗透压、血钠水平、颅内高压患者占比、颅内压和脑灌注压的变化，提示干预与较高的血液渗透压和钠浓度显著相关。干预也与降低颅内高压风险显著相关（OR，0.07；95% CI，0.02-0.20），但治疗效果和时间之间存在显著交互作用（OR，2.50；95% CI，1.89-3.29），表明干预中断后颅内高压风险反弹。干预停止后，血渗透压和钠水平缓慢下降，头48小时内没有记录到颅内压的反跳性升高。

主要结局方面，比例优势假设检验表明，6月后的GOS-E评分分布在两组之间没有显著差异（P=0.08）。创伤发生后6个月，干预组与对照组的GOS-E评分分布没有显著变化（调整后的共同OR，1.02；95% CI，0.71-1.47；P=0.92）。

次要结局方面，干预组62名患者（33.7%）和对照组66名患者（36.3%）发生了颅内高压发作（绝对差值，-2.6%[95% CI，-12.3%至7.2%]；调整后的OR，0.80[95% CI，0.51-1.26]）。干预组11.5%的患者和对照组5.5%的患者发生了中度低碳酸血症（差值，6.1%；95% CI，0.3%-11.9%）。其他干预措施的比率和持续时间在研究组之间没有显著差异。干预组的ICU住院时间中位数为16（四分位距，8-29）天，而对照组为15（四分位距，8-24）天（差值，1.0天；95% CI，-1.0至4.0天）。

干预组181名患者中的59名（32.6%）和对照组的178名患者中的63名（35.4%）在6个月时出现了良好的神经学结局（GOS-E评分为6-8，表明中度残疾至恢复良好）（绝对差值，-2.8%[95% CI，-12.6%至7.0%]；调整后的OR，0.85[95% CI，0.53-1.36]）。

在亚组分析中，尽管弥漫性损伤患者干预后有利结局的OR点估计值低于肿物损伤患者，但交互作用检验无统计学意义（P=0.06），TBI严重程度对干预效果无显著影响（交互P=0.30）。各中心的治疗效果没有显著差异（交互作用P=0.26），在纳入期间未观察到长期趋势。在患者的随机分层中，重度TBI患者调整后的OR为0.72（95% CI，0.40-1.30）（绝对差值，-8.9%；95% CI，-19.9%至2.1%），中度TBI患者调整后的OR为1.34（95% CI，0.54-3.36）（绝对差值，13.2%；95% CI，-6.3%至32.7%）（交互作用P=0.30）。

两个研究组之间的生活质量没有显著差异。6月后存活和自理的患者在干预组中为72.8%，在对照组中为67.1%（绝对差值，5.7%[95% CI，-3.8%至15.3%]；调整后的OR，1.30[95% CI，0.81-2.09]）。3月后GOS-E评分分布的调整后共同OR为1.27（95% CI，0.87-1.84）。6月后死亡率无显著差异（干预组29[15.9%] vs对照组37[20.8%]；绝对差值，-4.9%[95% CI，-12.8%至3.1%]；风险比，0.79[95% CI，0.48-1.28]）。

干预组严重不良事件发生率为27%，对照组为24.9%。严重高钠血症（钠水平>160 mmol/L）的发生率在干预组和对照组分别为12.4%和6%，分别有6%和2.2%的患者发生血栓栓塞事件。

讨论

在这项涉及中度至重度TBI患者的多中心随机临床试验中，通过测量6月后GOS-E评分，持续输注20%高渗盐水溶液至少48小时并没有显著改善临床结局。

纳入中度TBI患者可能降低了证明持续输注高渗盐水溶液效果的能力，因为该人群中颅内高压的风险较低。国际指南建议使用广泛的纳入标准，只要它们与所评估干预的作用机制兼容，因为这可以最大限度地提高招募率并提高结果的普遍性。中度创伤占总伤害的11%，与重度的8%相比，增加了研究人群的代表性和研究结果的普遍性。此外，由于5%至20%的中度TBI患者出现神经功能恶化，多达44%的患者在6个月时恢复不完全，假设干预的益处在临床上仍然很重要。即使包括中度至重度TBI，也观察到高比例的神经系统后遗症，支持在这一广泛人群中验证治疗方法的必要性。无论创伤严重程度如何，建议脑损伤患者预防低渗透压。高渗盐水溶液的一些特性，例如增强大循环和微循环以及减少谷氨酸介导的神经毒性，即使在没有颅内高压的情况下也可能对中度TBI患者有益。

脑创伤基金会的最新指南提倡开展评估高渗盐水治疗的多中心随机研究，因为缺乏强有力的证据支持任何具体建议。在这种情况下，不建议将死亡率作为主要结局，因为不建议采用以神经系统结局不佳为代价降低死亡率的策略。在调查TBI后依赖或生活质量的评估中，GOS-E是结构化访谈期间电话评估的最佳验证评估，并已广泛用于最近的临床试验。

干预与头2日较低的颅内高压风险相关，第4日开始颅内高压明显反跳。由于干预的平均持续时间为2.7（SD,1.3）天，因此停止高渗溶液输注可能是预防继发性脑损伤的重要步骤。反跳的风险可能是由于脑组织中有机渗透剂的细胞内积累，这可能导致血清钠复原过程中出现反弹性脑水肿，因为渗透梯度有利于游离水进入脑组织。研究方案计划了停止干预后48小时对血钠水平进行随访，以将钠维持在140 mmol/L以上，但在此监测期结束时血钠水平未回到正常。干预后，达到正常血钠的时间和监测的持续时间可能需要适应个体的脑水肿进展。

在解释连续施用高渗溶液的影响时，所用液体的类型至关重要。使用高渗盐水或甘露醇作为高渗治疗的推注是有争议的，因为在高质量的临床试验中，这两种药物都没有被证明可以改善临床结局。甘露醇给药从未被报道为连续输注，可能是由于存在严重代谢紊乱的风险。对于连续输注高渗盐水溶液，已经测试了含氯化物或含乳酸的溶液，但系统综述中注意到其对ICU存活率影响相似。在神经重症监护病房的其他研究中，高渗氯化钠的浓度从2%到23.4%不等，也可能改变干预的效果。本研究中使用20%盐水溶液来限制液体量，因为液体潴留是高渗疗法报告的最常见的不良事件之一。干预的剂量-效应关系的研究将有助于为未来的试验确定最有效的治疗方法。

对高渗盐水溶液安全性的担忧，包括神经系统并发症、肾毒性和血栓栓塞事件，阻碍了其在临床实践中的应用。除了严重高钠血症的风险外，两个研究组的严重不良反应发生率相似。自发性严重高钠血症与一般危重患者和TBI后的死亡风险相关。没有观察到干预会增加死亡风险。用于调整剂量的标准化密切生物学监测对于限制不良事件的风险可能至关重要。也有人提出持续高渗性输注的最大风险是进行性水钠潴留，当复苏液体正常输注时，会增加延迟性颅内高压的风险。因此，高血压的影响随时间而变化。与在危重患者中观察到的相反，干预组给予高负荷氯化钠与急性肾损伤无关。这种差异可以用外伤患者肾脏清除率的增加来解释，这可能会增加氯化钠溶液的耐受性。

结论

在中度至重度颅脑损伤患者中，与标准治疗相比，持续输注20%高渗盐水的治疗在6月后并未显著改善神经系统状态。

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