急性呼吸衰竭时使用经鼻高流量吸氧技术研究进展

经鼻高流量 (NHF) 在重症监护医师中越来越受欢迎，以治疗急性呼吸衰竭患者。在本研究中，国际专家小组评估了 NHF 在急性呼吸衰竭治疗的不同领域中的潜在益处。NHF生理效应的分析表明，各种呼吸功能参数的依赖性流量而改善。有益的效果使患有严重低氧呼吸衰竭的患者能够避免插管并改善其预后。但需要密切监测，以免延误插管。这种延迟可能会使结果恶化。ROX 指数可以帮助临床医生决定何时插管。在免疫功能低下的患者中，NHF 减少了插管的需要，但不影响死亡率。在慢性呼吸衰竭患者中也报告了 NHF的有益生理作用，这表明可能是急性高碳酸血症呼吸衰竭的指征。当需要插管时，NHF 可用于单独或结合无创通气 (NIV) 对患者进行预充氧。同样，NHF 减少了单独用于低风险患者的再插管，以及与 NIV 联合用于高风险患者的再插管。NHF可在急诊科用于不接受插管且耐受性优于 NIV的患者。

在过去的几年里，经鼻高流量在重症监护医师中获得了重要的普及，以治疗急性呼吸衰竭患者，填补了面罩氧气与无创或有创机械通气之间的通气支持升级的差距。有趣的是，在对其生理效应的深入了解及其功效的证据发表之前，NHF 的使用在 ICU 中已被广泛且迅速地采用。此后发表了大量文献，出现了除急性呼吸衰竭以外的适应症。在这篇叙述性研究中，我们旨在总结可用数据并解决可以使用 NHF 的不同临床场景，突出需要进一步研究的领域，以确认 NHF 是否有可能改善患者的预后。

急性低氧性呼吸衰竭 (AHRF) 中的鼻高流量 (NHF)

NHF 的生理作用

NHF具有独特功能，它能够舒适地输送高流量的加温加湿气体，流量为20-70 L/min，FiO2 范围为 0.21-1.0。对 NHF治疗的生理反应包括气道压力、呼气末肺容积 (EELV) 和氧合的增加，这在较高的流量 (60–70 L/min) 下可能是最佳的，而对死腔冲洗的影响则起作用呼吸，呼吸频率可以通过中等流量 (20–45 L/min) 获得（图 1）。大多数证据与低氧性呼吸衰竭患者有关，迄今为止，在高碳酸血症人群中获得的生理数据很少。随着 NHF率的增加，EELV 也增加（图 1）。这种关系与每升增加的流量呈线性关系，导致 EELV 增加0.7%。气道压力增加与 EELV 之间存在很强的相关性 (r=0.7)，表明该机制是 NHF 氧合改善的原因，尤其是在较高流量时，通过肺泡复张（图 2）。随着流量的增加而降低，而 Mauri 建议它最好是60L/min 的流量支持。然而，这些作者和其他作者也认识到，通过 20-45 L/min 的较低速率仍然可以实现呼吸功的减少（图 3）。随着流量增加，呼吸频率降低，每分钟通气量减少，但不会导致高碳酸血症。换句话说，肺泡通气（分钟通气-死腔通气）保持稳定，而每分钟通气减少。解释 PaCO2 稳定性的主要机制是生理死腔的冲刷。重要的是，低氧血症患者可以很好地耐受更高的流量，他们的舒适度不会受到更高的气体流量的不利影响。因为NHF 被广泛用于呼吸支持在某些情况下，临床医生应根据患者对治疗的反应滴定流量。表 1为低氧性呼吸衰竭患者实现最佳流量提供了指导。如果可以耐受，对于低氧性呼吸衰竭患者，最高流量作为起点似乎是最佳的，而较低流量可能有效降低呼吸频率和呼吸功，尤其是在高碳酸血症患者中（参见专用部分）。

避免插管

自从将 NHF 引入呼吸衰竭治疗设备以来，许多观察性研究表明，与标准氧气相比，NHF 患者的呼吸状态显著改善。尽管他们建议某些患者可能已避免插管，但这些研究的设计排除了 NHF 可降低插管率的可能性。NHF的特性和相关的生理效应解释了NHF在舒适性、耐受性、缓解呼吸窘迫和改善氧合方面的优越性。Florali 研究在事后亚组（PaO2/FiO2 < 200 的患者）分析中显示，与接受 NIV 或标准氧气治疗的患者相比，接受 NHF治疗的患者的插管率较低。这种临床相关的差异转化为住院死亡率和 90 天死亡率的降低，有利于采用 NHF 作为一线治疗的患者。几项荟萃分析（但不是全部）也发现使用 NHF 与插管率降低有关。一些担忧是纳入了评估具有不同插管风险的患者的研究，并且未达到所需的信息量。入住 ICU 的 AHRF 患者的插管率在 30% 到 40% 之间。由于 AHRF 需要立即插管或 NIV 的患者被排除在外，因此这些数字在 ED 中仅占 1-2%。因此，在某些情况下选择的主要结果可能不是最相关的。在 ED 中，与传统氧疗相比，NHF 的五项 RCT 中有三项报告了插管率，没有研究发现两组之间存在差异。对未分化呼吸窘迫或心源性肺水肿研究的荟萃分析发现，只有 7/571 名患者需要插管 (1.2%)，插管率没有差异：RR 0.69 (0.12, 4.12)，P=0.68。一项比较 NHF 与 NIV 治疗未分化呼吸衰竭的 RCT 发现 NHF 的插管率不劣于 NIV。因此，似乎与 ICU 不同，延迟插管在 ED 中是罕见的事件，因此需要更大规模的研究来证明避免插管的任何好处。严重的 AHRF尽管常规氧疗仍持续存在低氧血症和/或呼吸窘迫。因此，这些患者的低氧血症水平差异很大，从轻度到中度到重度低氧血症（PaO2/FiO2 < 200）。尽管其中相当一部分人用 NHF 成功治疗，但 PaO2/FiO2 的下限尚未确定。在 Florali 研究中，在 80% 的 PaO2/FiO2 低于 200 的患者中，这一比例为范围为 120 并且许多有双侧胸部 X 射线受累。他们可能潜在的 ARDS 患者。他们清楚地展示了 ARDS 的临床、放射学和生物学特征。Garcia-de-Acilu 确实令人信服地表明，用 NHF 治疗的双侧浸润性低氧血症患者与接受机械通气的 ARDS 患者具有相同水平的上皮和内皮损伤的血浆生物标志物和炎症生物标志物。重要的是，这些接受 NHF 治疗的患者中有一半不需要插管。Messika 等人报告了类似的发现。在他们的 45 名接受 NHF 治疗的患者队列中，所有患者均符合除 PEEP 以外的所有柏林标准，成功率为 60%。值得注意的是，该队列记录的最差 PaO2/FiO2 为 108.6，胸部 X 光检查涉及的象限数为 3。因此，在缺乏立即插管标准的情况下，可以为 ARDS 患者提供 NHF 试验。PaO2/FiO2 (<100) 低的患者插管的风险更大。因此，需要密切监测以预测何时需要及时进行插管。

使用 NHF 预测结果

上述密切监测应包括已显示与 NHF 失败相关的几个变量（氧合、胸腹不同步、对血管加压药的需求、SOFA 评分或疾病严重程度）。然而，这种关联并不能直接预测 NHF 的结果。最近，定义为 SPO2/FiO2 与 RR 之比的 ROX 指数已被描述并前瞻性验证，以预测 AHRF 肺炎患者 NHF 的成功和失败。该指数背后的基本原理是它将患者呼吸状态的最佳描述结合在具体数值中。在 NHF 治疗 2、6 和 12 小时后 ROX 指数大于或等于 4.88 的患者不太可能插管。相比之下，在 HFNC 治疗 2、6 和 12 小时后，ROX 指数分别低于 2.85、3.47 和 3.85 的患者更有可能失败。此外，失败的患者在 2 和 12 小时和 6 和 12 小时之间的 ROX 指数增加较小，这突出了这样的事实，即对 ROX 指数的动态评估也可能有助于识别那些更有可能失败的患者.这种动态评估在对 ROX 指数值介于失败和成功边界之间的患者进行分类时特别有用，有助于 NHF 患者的日常临床决策过程，并最大限度地减少延迟所需插管的风险（见图 2）。然而，值得注意的是，ROX 在肺炎相关 AHRF 患者中得到了验证。尽管严重肺炎是 AHRF 的最常见原因，但同样的 ROX 临界值在多大程度上在 AHRF 的其他病因中具有相同的表现仍有待证明。与前面提到的 NHFA 相关的危害在30% 到40% 之间最初用 NHF 治疗的 AHRF 患者最终需要有创机械通气。因此，NHF 相关的主要危害是延迟插管这些 NHF不足的患者。一项研究表明，延迟插管与社区获得性肺炎患者死亡率增加有关。观察结果最初是在接受 NIV 的 AHRF 患者中进行的，并且已经证明也发生在接受 NHF 治疗的患者中。Rello 发现 H1N1 肺炎相关 ARDS 中 NHF 失败的患者的死亡率为 27%，而这一数字为 20%那些立即插管的患者，表明至少在某些情况下，延迟插管可能是有害的。我们进一步探讨了这种危害。他们发现在接受 NHF 治疗的患者中，在治疗48 小时内插管的患者和治疗后插管的患者死亡率非常不同。这项具有里程碑意义的研究清楚地说明了延迟插管的风险。有几个原因可以解释这些发现。让患者自行呼吸时间过长可能会加重初始损伤的性质和程度，这一概念被称为患者自发性肺损伤。此外，通过 NHF 补充氧气可能会迅速使氧饱和度恢复正常，导致误判患者正在改善，而实际上，潜在的干扰（例如通气灌注不匹配或肺泡通气不足需要吸气压力支持和呼气末正压）没有得到足够的纠正。因此，患者可能会逐渐“无声地”恶化到呼吸肌疲劳、心脏功能障碍和器官衰竭的程度，从而导致预后更差。因此，必须对 NHF 患者进行上述密切监测，以便及早发现临床恶化，从而防止插管不可避免的延迟。

免疫功能低下患者的 NHF

在过去几年中，多项研究评估了免疫功能低下患者 AHRF 的无创治疗（表 2）。他们中的大多数是回顾性的。比较者（NIV 或标准氧气或 NIV+NHF）、主要终点（插管或死亡率）以及免疫抑制类型在研究之间存在差异，因此难以进行直接比较。尽管如此，综合起来，这些研究表明 NHF 可能会降低插管率，尤其是与 NIV 相比时。他们还表明，使用 HNFC 可能与较低的死亡率相关并且无害。这些结果在一项国际多中心观察性队列研究中得到证实，其中接受 NHF、NIV、标准氧气或 NHF+NIV 入住 ICU 的患者进行了分析。每种氧合策略的气管插管率相似。然而，多变量分析表明 NHF 的插管率有降低的趋势。这些观察数据需要前瞻性的多中心 RCT 来证实其结果表明的趋势。最近在 776 名接受标准氧气或 NHF 的免疫功能低下的患者中进行了试验。主要终点是 D-28 死亡率，次要终点包括插管率。根据之前的研究结果，未使用 NIV。患者大多因肺炎入院。NHF (35.6%) 和标准氧气 (36.1%) (P=0.94) 以及插管率（分别为 38.7% 和 43.8%，P=0， 17)。需要插管的患者的死亡率也没有差异。在预先定义的患者亚组中（氧气流量>9 l/min，ICU 入住和随机化之间的持续时间>3 天或使用血管加压药），主要和次要终点没有不同。在这项研究中，使用 NHF 获得的更大的 PaO2/FiO2 并没有转化为更好的结果。最近 Dumas 等人前一天根据患者特点分析每日插管概率。使用倾向评分，作者没有发现氧合装置对第二天插管的可能性有任何影响。在这篇文章中对先前发表的三项研究进行临时联合分析，只有一小部分患者接受了 NHF。如何将来自非免疫功能低下患者的表明 NHF 更积极影响的数据与来自免疫功能低下患者的更中性数据相协调？一种可能的解释是，患者的基础疾病和/或导致免疫功能低下患者发生 AHRF 的诱发因素需要更多时间来恢复。因此，这些患者可能有更长的氧依赖持续时间，并且可能需要更多侵入性手术。此外，这些患者的舒适度没有得到改善。这可能与 NHF 未缓解的患者的呼吸系统以外的其他不适来源（化疗的副作用）有关。由于这些原因，在这种特殊情况下，通气支持的性质可能不会产生这样的影响。最近针对免疫疾病患者的荟萃分析包括了介绍的研究，并且都得出结论，使用 NHF 与插管率降低，但对死亡率没有影响。

高碳酸血症呼吸衰竭中的 NHF

稳定 COPD 中的生理效应

如上所示，在慢性呼吸衰竭患者中使用 NHF 是有充分理由的。与 AHRF 患者相比，NHF 可以减少在剧烈呼吸期间（例如在运动期间）吸入室内空气。早期的生理学研究显示平均气道压力增加，死腔通气减少。这些病理生理过程增加潮气量，降低呼吸频率和呼气末肺容积，导致呼吸功显著减少。横膈膜超声检查对三种条件（氧气、NHF 和 NIV）下的呼吸参数进行了直接比较，在 NIV 试验中断期间（30 分钟），通气参数升高。无论采用何种氧气给药方式，PaCO2 都保持稳定。然而，呼吸频率和膈肌收缩激活（吸气增厚分数）随着标准氧气的增加而增加，但在 NHF 的情况下没有增加。后者与提高舒适度有关。因此，这项研究表明 NHF 可能比标准氧气导致更大的膈肌负担减轻。在稳定的 COPD 患者中，研究一致表明，尽管呼吸频率降低，但 NHF 可降低高碳酸血症。这与减少 CO2 再呼吸的上呼吸道气体的流动和泄漏相关清除有关。这些发现得到了 Bräunlich 等人的证实。在临床环境中。他们发现 6 周后，NHF 所获得的高碳酸血症的减少和生活质量的改善并不劣于 NIV 所获得的那些。然而，正如最近所证明的那样，这些结果可能仅限于没有重叠综合征（即 COPD 和阻塞性睡眠呼吸暂停相关）的患者。表3 详细介绍了这些研究的摘要。

NHF 治疗高碳酸血症呼吸衰竭的策略

NIV 是高碳酸血症 ARF 的首选通气方式。然而，耐受性差往往限制了它的成功。NHF 已被建议作为补充疗法，或作为 NIV 的替代疗法或轻度呼吸性酸中毒的氧气疗法。通过克服 NIV 中断期间标准氧气的缺点，NHF 可以减少花费在呼吸机并改善休息时的呼吸功。一项 RCT 在这种情况下评估了 NHF，在混合人群中，54 名高碳酸血症受试者中有 22 名，同时没有减少 NIV 花费的时间，与标准氧气相比，NHF 改善了舒适度、对呼吸困难和呼吸频率的控制。这项研究的主要局限性，即样本量小和可能超越 NIV指南标准，预计将通过高流量 ACRF 试验来克服。这项正在进行的大规模 RCT 将在 NIV 中断期间将 NHF 与标准氧气进行比较时评估无呼吸机的天数。NHF已被提议作为轻中度呼吸性酸中毒 NIV 的替代品。一项正在进行的非劣效性多中心试验将通过评估对气体交换和治疗失败的短期影响来进一步探索策略。未来的研究将需要更好地评估 NHF在高碳酸血症 ARF 中的作用，以了解哪些策略是更好的选择。

NHF和预充氧

很大一部分因 AHRF 入住 ICU 的患者将无法采用无创通气策略，因此需要气管插管。在这些患者中，该手术出现并发症的风险更大，主要是氧饱和度下降。研究清楚地表明，标准的预氧合，即使正确执行，也不足以确保危重患者的氧合水平令人满意。这促使临床医生研究其他预充氧模式。尽管一项确认试验未能证实 NIV 的优越性，但 NIV 被令人信服地证明优于标准氧气。由于越来越多的 AHRF 患者使用 NHF作为第一线通气支持进行治疗，因此在决定插管时该装置通常已经就位。因此，NHF 也被评估为防止插管过程中去饱和的一种手段。与标准氧气相比，NFH 预充氧的结果在轻度至中度低氧血症患者一致。矛盾的是，在低氧血症更严重的患者中，NHF 未能证明优于标准氧气以防止插管过程中的深度去饱和。然而，值得注意的是，次优的预氧合程序（没有促进呼吸暂停氧合所必需的下颌推力）可以解释这些差异。这说明了“预充氧过程”的两个组成部分的重要性：预充氧和窒息充氧。直观地说，由于施加了更高水平的正压，在自主呼吸阶段可能会看到 NIV 优于 NHF，并且 NHF 在呼吸暂停和喉镜检查期间可能更有益，因为它可以留在原位。该假设在最近的一项 RCT 中得到了验证，该 RCT 比较了 NIV 和 NHF，以确保在 ICU 中需要气管插管的 AHRF 患者的预氧合。主要结局指标是深度饱和度下降的发生率（SPO2 < 80%）。在整个研究患者中，两种策略在此发生率方面没有差异（NIV 为 23%，HFNC 为 27%）。在中度至重度低氧血症（PaO2/FiO2≤ 200 mmHg）患者中，与鼻高流量相比，NIV预充氧后饱和度 < 80% 发生率更低（分别为 24% 和 35%，P=0.046）。严重不良事件在两组之间没有差异。最后，基于上述内容，将 NIV 和 NHF 的组合与单独的 NIV 进行比较，以防止插管过程中的低氧。组合发生的氧合度明显降低。基于所有这些结果，我们可以提出一种策略来指导临床医生选择预充氧技术（见图 3）。

拔管后的 NHF

由于与再插管相关的并发症（机械通气和 ICU 停留时间延长、呼吸机相关性肺炎……），预防再插管是拔管后患者治疗的基石。有人建议，在出现继发延迟再插管风险的安全问题后，不应将 NIV 用于已确诊的拔管后呼吸衰竭患者。然而，NIV 对失败高风险的患者具有预防作用。失败风险的估计引起了争议，因为在插管患者的一般人群中预测失败的评分尚未得到验证，风险在很大程度上取决于患者人群。表 4 显示了这些不同的风险因素。在手术患者中，由于机械通气持续时间短，预期再插管率较低，拔管失败的原因也很具体（例如麻醉因素、气道通畅、手术并发症）。因此，对这些患者的研究通常针对与再插管率不同的主要结果，并且包括复合终点或具有非劣效性设计。在内科患者中，已经描述了许多危险因素，但其中大多数的证据水平较低。此外，这些风险的主观定义（例如与咳嗽和分泌物治疗相关的风险）限制了它们在临床试验中的可重复性。高危患者的传统定义至少需要风险因素，但最近的试验包括大量这些风险因素，表明应该更好地定义拔管失败的风险。这得到了多变量模型结果的支持，报告了不止一个独立相关的再插管高危因素，具有潜在的总和效应，并且先前的数据报告了再插管高危因素之间的协同相互作用。在分析数据时，这些问题值得考虑。有几项研究将 NHF 与标准氧气进行了比较，以防止根据给定的失败风险重新插管。在大量异质性低风险患者群体中，包括机械通气超过 12 小时的复杂手术患者，与标准氧气相比，NHF显著降低拔管后呼吸衰竭和 24 小时后的再插管率。在另一项对腹部手术后无并发症患者的研究中没有发现这种差异。OPERA 试验中呼吸系统并发症的风险可能较低解释了这种差异。最近的荟萃分析证实 NHF 在拔管后呼吸衰竭和再插管率方面优于传统氧疗。在高危患者中，两项大型研究发现NHF不劣于 NIV：一项针对普通人群，另一项针对心胸手术患者。在这些研究中，不适宜将 NIV 下的有效时间限制在24 小时内的分别为 14 小时和 6.6 小时。尤其是在心胸手术后，NIV 的不适感明显高于 NHF。最近的一项试验比较 NHF 和 NIV 联合治疗高危患者。患者接受至少 48 小时的预防性治疗。与之前的结果非常相似，在第一个24小时内，在 NIV下花费的时间为 13小时，这突出表明 NIV 耐受性可能是该患者亚组中该策略的限制。尽管如此，作者发现 NHF 和 NIV 的组合导致比单独 NHF更少的再插管。有趣的是，拔管前PaCO2>45 mmHg 的患者在第 7 天的再插管率与单独 NHF 相比，NIV显著降低，但在PaCO2<45mmHg 的患者中没有发现这种差异。在高危患者中，NIV 的组合因此，NHF 似乎使更多拔管前高碳酸血症患者受益。预防性治疗的持续时间和重新插管的评估日期是需要考虑的重要变量。

急诊科和姑息治疗中的 NHF

几项 RCT 将 NHF 与标准氧气通过低流量鼻塞或面罩在 ED 中用于不同条件下中度至重度呼吸窘迫的成人进行比较。对这些 RCT 的系统评价发现，与标准氧气相比，死亡率（RR 1.20；95% CI0.58、2.48，P=0.62）或治疗失败（RR 1.49；95% CI 0.33、6.82，P=0.60）没有差异。然而，与标准氧气相比，更多的患者不能耐受 NHF（RR 6.81；95% CI 1.18, 39.19，P=0.03）。这些数据有限，因为插管率 (1.2%) 和纳入研究中 AHRF 患者，但 NIV (3.1%) 较低。这是因为需要立即进行 NIV 或插管的患者被排除在研究之外。ED 的标准治疗通常可有效避免其余患者的机械通气，并且研究可能包括有治疗上限的患者。因此，对于这些结果，NHF 和标准氧气之间的任何差异都可能很小。与用于未分化呼吸衰竭的 NIV 相比，在单个 RCT 中，NHF之间的任何结果都没有差异。相比之下，一项针对有创通气受限的姑息治疗患者的小型随机对照试验发现，与 NIV 相比，NHF可减少呼吸困难。NHF可能在不接受插管或 NIV 耐受性不佳的 ED 患者中起作用。需要更多的研究来证实这一点。建议在姑息治疗中使用 NIV。然而，患者的不适和无法进食或交流可能会限制其使用。NHF 可能是在这种情况下提供氧气和呼吸支持的替代方法。许多研究报告了 NHF 通过减轻晚期癌症患者和低氧性呼吸衰竭患者的呼吸困难的益处。此外，NHF 在缓解晚期癌症患者的呼吸困难方面可能并不劣于 NIV。然而，需要进一步的研究来评估 NHF 在姑息治疗中的患者舒适度和生活质量方面的益处。

结束语

在短短 10 年的时间里，NHF 已经在 AHRF 治疗手段中找到了自己的位置。在 AHRF 治疗的每个部分（一线通气支持、预充氧、拔管后、姑息治疗）中，有证据表明对患者有益。有趣的是，还有具体问题需要进一步研究。这些问题包括提高舒适度、探索更高流量的潜力以及解决脱机问题。