ARDS患者的氧疗

重症行者翻译组     梁艳   译

摘要

ARDS是一种病因尚未完全明确的疾病状态。对严重低氧血症进行支持治疗仍然是ARDS的主要干预手段。近年来，通过恰当的机械通气来预防呼吸机相关性肺损伤(VILI)和患者自身造成的肺损伤(P-SILI)、以及肺保护性通气策略在ARDS中越来越受到人们的重视。

通气-血流不匹配可加重严重低氧血症的程度、增加吸气驱动，从而引发P-SILI。为了预防P-SILI，我们必须严密监测患者的呼吸驱动和呼吸努力。气道阻塞压（P0.1）和气道压力偏转是通过进行呼气末气道阻塞（Pocc）就可以很容易获得的监测指标，可用于评估患者的呼吸驱动和呼吸努力。人-机不同步可能与不良预后相关，而这还经常被临床医师所忽视。人-机不同步包括触发不同步、吸气-呼气相切换不同步、以及呼吸流量交付与患者需求不匹配。呼吸机相关性膈肌功能障碍（VIDD）是一种因不适当的机械通气辅助所造成的医源性损伤。过强的自主呼吸会导致P-SILI，而呼吸肌过度休息则会导致VIDD。P-SILI与VIDD这二者之间的最佳平衡可能与原发肺部疾病的病因和严重程度有关。

高流量鼻导管氧疗（HFNC）和无创正压机械通气（NPPV）是低氧血症支持治疗的无创技术。虽然它们在轻度ARDS的呼吸支持中是有获益的，但可能存在对需要插管的患者延迟插管的风险。有创机械通气和ECMO则用于更严重的ARDS。然而，与HFNC/NPPV一样，对呼吸负荷的评估如果不恰当，可能会延误从呼吸机支持转换到ECMO支持的时机。各种氧疗方法在ARDS中都非常重要。然而，评估这些氧疗方法是否能充分减少呼吸负荷，并有助于改善ARDS也是同样重要。

关键词：急性呼吸衰竭，机械通气，ECMO，高流量鼻导管氧疗，无创正压机械通气，预后，并发症

背景

ARDS是一种病因尚未完全明确的疾病状态。柏林定义是ARDS现行的临床诊断标准[1]，其中包括：急性起病（小于7天），缺氧，P/F小于300mmHg，X线胸片或胸部CT可见弥漫性浸润，以及患者的呼吸衰竭不能用心衰或液体过负荷来完全解释。其生存率从最初报告的50%上升到约70%[3，4]。然而，准确的生存率仍未清楚，因为ARDS的发病机制非常不均一，存活率可能因ARDS的发病机制而异。对严重低氧血症的支持治疗仍然是ARDS的主要有效干预手段。通过适当的氧疗来预防低氧血症、以及呼吸机相关性肺损伤(VILI)和患者自身造成的肺损伤(P-SILI)，可能有助于ARDS肺泡上皮损伤的恢复。

在本文中，我重点介绍ARDS患者氧疗方面的最新进展。

尚未清楚的问题

ARDS柏林定义的严重程度分级已被人们广泛应用[5]。根据柏林定义，人们按照ARDS的严重程度提出了相应的治疗选择[6]。在这些支持治疗方案中，提到了不管严重程度如何，ARDS均需要给予小潮气量通气（6ml/kg标准体重），并保持平台压小于30cmH2O。对于轻-中度ARDS，建议给予低-中度水平的PEEP，而对于更严重的ARDS，则需要给予更高的PEEP。对于轻度ARDS伴P/F≥200mmHg，建议给予无创机械通气。对于更严重的ARDS伴P/F＜150mmHg，建议使用肌松剂抑制过度的自主呼吸，并给予俯卧位以改善通气-血流不匹配。这些建议是非常合理和可接受的。然而，这些建议仅基于ARDS的严重程度(即PaO2/FiO2比值)而提出，并没有考虑到其他因素，例如：引起P-SILI的自主呼吸过强，减少呼吸负荷，可引起肺泡上皮损伤的人-机不同步，还有与之相反的因素，如：因呼吸机支持过度/不足、人-机不同步或过高的PEEP使用所并发的VIDD。在ARDS管理中，为了获取恰当的呼吸支持，除了P/F之外，其它因素也应该加以考虑。

图1是ARDS患者呼吸管理的建议流程图。为了恰如其分地治疗ARDS的低氧血症，包括呼吸驱动、呼吸努力、人-机不同步、以及VIDD在内的各种因素均应加以考虑。

图1.ARDS患者氧疗管理流程。根据ARDS的严重程度，适当应用HFNC,NPPV,MV和ECMO。最重要的是不仅要连续监测氧合，还要监测呼吸驱动/呼吸努力和其它参数。如果这些指标中的任何一个不达标，则应立即改变氧疗方式，以改善呼吸驱动/呼吸努力。HFNC:经鼻导管高流量给氧；NPPV:无创正压通气；MV:机械通气；ECMO:体外膜肺氧合。

呼吸驱动和呼吸努力

过度的呼吸驱动和呼吸努力可增加肺损伤的严重程度，从而会延长机械通气时间，影响患者的预后。因此，对自主呼吸的适当调节在ARDS的呼吸管理中的重要性越来越被人们所认识。系统地监测机械通气下自主呼吸患者的呼吸驱动，以及在尝试脱机过程中评估导致呼吸功能恶化的呼吸驱动到底有多强，这二者都是非常重要的[7]。

在机械通气过程中，气道阻塞压（P0.1）是一个简易无创的可用于评估呼吸驱动的指标，几乎所有的呼吸机都可以自动调用该指标[8，9]。P0.1被定义为在吸气相阻塞气道期间的前0.1s发生的气道负向压力(图2)。由于气道阻塞，不存在气流，使得P0.1与呼吸顺应性、气道阻力、以及肌无力并无关系。P0.1较小，表明患者的呼吸努力较弱，而较大的P0.1则表明患者的呼吸努力较强。吸气努力太弱可能预示着脱机失败，而吸气努力太强则可能会发生P-SILI。Telias [10]用各种呼吸机研究了P0.1与呼吸驱动和呼吸努力的相关性。P0.1与呼吸驱动的替代指标（包括膈肌电活动，以及用食管压力-时间乘积测量出来的吸气努力）有着很好的相关性。此外，运用P0.1还可以发现患者过强的呼吸努力，界值为3.5-4.0cmH2O（敏感性0.67；特异性0.86-0.91；准确性0.82-0.86），当P0.1≤1.0cmH2O时，提示呼吸努力较弱（敏感性0.75；特异性0.95；准确性0.89）。重要的是，要知道Servo呼吸机是在吸气触发阶段通过气道压力下降来估算P0.1的，气道并没有真正的发生阻塞，而其它呼吸机（如Evita-XL和Puritan Bennett）则是在气道处于真正阻塞状态下测量P0.1的，这就表明Servo呼吸机可能会低估了患者的P0.1。在这种情况下，P0.1的界值应该更低一些(如2.0cmH2O)。

图2.测量P0.1的方法。呼吸机屏幕显示的P0.1，是在气道阻塞0.1秒时所计算出来的气道压力变化。黑色大箭头所指的是用于启动P0.1测量的按钮。灰色方框表示的是气道阻塞持续时间为0.1秒。白色箭头所表示是气道阻塞0.1秒期间发生的负向气道压力(P0.1)，该界面显示最近的数据为-1.5cmH2O。

人-机不同步

人-机不同步是患者的努力和呼吸机驱动之间的时间不匹配，通常发生在辅助通气模式下。大约25%机械通气患者会发生人-机不同步[11]，但它经常不被临床医师所认识，并与不良的临床预后是相关的。食道压（跨肺压）可以更好地发现人-机不同步。人-机不同步会导致呼吸功增加、内源性PEEP增加、气体交换不良更加恶化、机械通气时间延长、以及气压伤的发生[11,12]。人-机不同步主要分为（A）触发不同步、（B）吸气-呼气相切换不同步、以及（C）呼吸流量交付与患者需求不匹配。调整呼吸机设置可以显著改善人-机不同步[14](图3)。

图3.各种人-机不同步示例。气道压力曲线和潮气量曲线的组合显示了各种类型的人-机不同步。A.无效触发：呼气相的小波形起伏表明存在微弱的自主呼吸未触发呼吸机（白色箭头）。它可能与病人的呼吸驱动较弱有关。当存在内源性PEEP和过度通气时，会发生无效触发。它可以通过延长呼气时间和增加触发灵敏度来进行调整解决。B.双触发：持续自主呼吸状态下，在第一次触发机械通气（白色箭头)完成后，立即触发第二次机械通气。也可以在第一次呼吸完成之前就触发第二次呼吸。双触发可以通过延长吸气时间来进行调整解决。C.自动触发：发生了额外的机械通气（黑色箭头)，尽管没有病人的呼吸努力(白色箭头）去触发，这可能与呼吸机回路中积水或回路漏气有关。这种人-机不同步可以发生在回路中积有痰液，积有冷凝水，回路漏气，或心脏搏动振荡过强的情况下。可以通过降低呼吸机的触发灵敏度，或清除呼吸机回路中有痰液或冷凝水来解决。D.反向触发：是规律的机械通气周期诱发机体产生的特定频率的自主呼吸，导致了双触发的产生（白色或黑色箭头），一般发生在机械通气周期中吸气相向呼气相转换的阶段。通常见于深度镇静的患者，可以通过减少镇静深度来解决。E.过早切换：由于设定的机械通气送气时间比患者自主吸气时间短，因而在呼气相仍有自主呼吸的吸气动作。在呼气相（白色和黑色箭头)可以观察到波形摆动。这可以通过延长吸气时间来解决。F.延迟切换：由于设定的机械通气吸气时间比患者自主吸气时间长，因而使得吸气相过早结束（白色和黑色箭头）。这可以通过减少吸气时间来解决。图中灰色条框表示自主呼吸时间段。P：气道压力曲线；V：流量曲线。

图4显示的是患者表现出来的各种人-机不同步案例，包括：无效触发、反向触发、双触发和在很短时间内的自动触发。其目标潮气量被设置为320ml(6ml/kg)，而实际潮气量为271ml(5.6ml/kg)。这些被观察到的人-机不同步把潮气量增加到432ml（9.0ml/kg），这和肺保护性通气策略是背道而驰的。

图4.各种人-机不同步的实际案例。呼吸机屏幕显示了各种人-机不同步。A.反向触发：气道压力曲线显示，在呼气相，气道压力波形向负压方向（白色箭头)轻微摆动。流量波形和潮气量波形也发生了变形（灰色箭头），表明存在反向触发。B.无效触发（白色箭头）和自动触发（灰色箭头）：第一次吸气之前的基线略有波动（白色箭头），表明存在无效的触发。第二次吸气的波形与其它吸气波形不同（灰色箭头），也没有患者的呼吸努力表现，表明存在自动触发。C.气道压力/流量曲线的基线上有锯齿状表现（白色箭头），表明呼吸机回路中有积水或分泌物堆积。呼吸机潮气量曲线不能回归到基线（灰色箭头），表明存在内源性PEEP。D.第一次吸气诱导了反向触发和呼气波形变形（白色箭头）。因此，反向触发会引起双重触发（灰色箭头）。E.气道压力/流量曲线显示第一次呼气波形中存在抖动（白色箭头），表明存在无效触发。

在这些不同步中，反向触发是新出现的人-机不同步类型，有潜在的肺泡损伤风险。随着小潮气量通气在ARDS中的广泛使用，在深镇静的患者中经常可以观察到双触发，这与呼吸叠加有关[15]。与呼吸机充气时间相比，更长的神经吸气时间可能是造成这种现象的原因。最近的研究表明，三分之一的呼吸叠加与反向触发有关[16]。如果呼吸机因反向触发而提供第二次呼吸，则反向触发很可能是有害的。因反向触发而引起的更大的呼吸努力可能是有害的，当它发生在呼气相时，可引起偏心收缩，当它发生在吸气相时，可引起呼吸摆动及局部肺压力过大[17-19]。

相反，Rodriguez[20]在一项前瞻性、多中心、观察性研究中报告了不一致的结果。他们研究了反向触发的频率及其对ARDS患者早期临床结果的影响。总共纳入了100名患者，并在插管后（时间中位数为24小时）评估患者的通气情况。50%患者有反向触发表现，不伴呼吸叠加。反向触发的增加与较小的潮气量有关（OR，0.91 每0.1ml/kg；95%CI，0.84-0.98；p=0.02），同时也与芬太尼用量较少有关（OR,0.93 每10微克；95%CI，0.88-0.99；p=0.02）。我们应该注意，反向触发并不影响机械通气的持续时间，但与90天住院死亡率下降有关（HR，0.65；95%CI，0.57-0.73；p＜0.001）。作者因此得出结论：早期出现反向触发可能是预示着轻-中度ARDS患者良好预后的一个很好的指标。仍有必要进行进一步的研究，以确定是否有必要应用针对性的干预措施来处理反向触发，以改善病人的预后。

呼吸机相关性膈肌功能障碍（VIDD）

呼吸机相关性膈肌功能障碍(VIDD)是一种因机械通气不恰当所引起的医源性损伤[21，22]。VIDD不仅是由于机械通气模式所致，不适当的呼吸机支持也可通过各种机制导致VIDD。VIDD很大程度上是由呼吸机过度辅助导致肌肉废用性萎缩引起的，其它机制包括：由于呼吸机辅助不足而引起的呼吸负荷相关性损伤，因人-机不同步引起的偏心收缩损伤，以及高PEEP引起的膈肌过度缩短都被涉及到。

在接受机械通气的危重病患者中，会迅速发生膈肌无力[23-26]，这可能与死亡率增加有相关性[27-29]。VIDD的可能发生频率是肢体肌无力的两倍，这对成功脱机是存在负面影响的[30]。膈肌的废用可能是VIDD的潜在危险因素。然而，呼吸驱动/努力的增加与VIDD风险之间的最佳平衡可能很难得到充分的定义。膈肌超声可以直接显示膈肌，这已被提议用于评估VIDD和由此产生的吸气努力[26，31-33]。超声检查见膈肌随呼吸运动偏移较小或膈肌附着处厚度较薄是脱机失败的强预测因子[30，33-36]。

自主触发的机械通气对VIDD的影响尚不清楚。动物研究表明，自主触发的机械通气可能比控制的机械通气对膈肌更具保护作用[37,38]，然而这些数据在人类受试者中尚未得到很好的证实。Marin-Corral[39]在机械通气的器官捐献供体中研究了不同机械通气模式对呼吸肌和外周肌肉的影响。研究结果表明，未接受膈肌刺激者与接受膈肌刺激者相比，膈肌的横截面积明显缩小。这一发现支持了这样一个假设，即与控制机械通气相比，自主触发机械通气更有利于预防VIDD的发生。

Lindqvist研究了PEEP对VIDD的影响[40]。通常，为了避免肺泡塌陷，接受机械通气的ARDS患者将接受着不同水平的PEEP。然而，PEEP的使用会增加吸气末肺容积，从而导致膈肌穹顶变得扁平，使膈肌纤维结构发生改变。研究结果证明，PEEP在危重病人和动物模型中都能引起膈肌的尾端运动，从而导致肌肉纤维长度的缩短。缩短的肌纤维可以产生的力量较小，导致膈肌功能障碍。缓慢下调PEEP水平将有利于逆转纵向肌肉的萎缩。

Goligher研究了在机械通气期间VIDD的临床影响[41]。他们总共纳入了191名需要机械通气的患者，每天通过超声测量膈肌厚度。观察到41%的患者膈肌厚度下降达10%以上，观察时间点的中位数为第4天。隔肌厚度下降的进展与患者脱离呼吸机的概率较低有相关性（HR，0.69 每10%厚度下降；95%CI，0.54-0.87），并延长ICU住院时间（校正后的持续住院时间比，1.71；95%CI，1.29-2.27），增加并发症（OR 3.00；95%CI，1.34-6.72）。然而，隔肌厚度增加的进展也与机械通气时间延长有相关性（校正后的持续住院时间比，1.38；95%CI，1.00-1.90）。在前3天内，膈肌增厚的比例为15%至30%（类似于静息呼吸）的患者，需要机械通气的时间最短。这项研究表明，以类似于健康受试者在静息时的呼吸努力水平作为机械通气患者的目标，可以最有效的减少机械通气持续时间的。

HFNC和NPPV

对于严重低氧呼吸衰竭患者，高流量鼻导管氧疗（HFNC）和无创正压机械通气（NPPV）是对其低氧血症和呼吸努力进行支持的无创技术。与NPPV相比，HFNC的主要优点是耐受性更好，它可提供较高的Fio2，还可提供较低水平的正压，通过冲洗上气道的死腔来减少吸气肌的负荷。另一方面，NPPV的主要优点则是提供更高的FiO2，并通过提供更高的气道正压来更可靠地减少吸气肌的负荷。HFNC和NPPV可作为ARDS的有效无创通气设备，因为减少呼吸负荷以及改善低氧血症是ARDS管理中的重要因素[42,43]。

由于HFNC的使用越来越多，在需要气管插管的患者中就可能存在延迟插管的风险。这一点是需要重点关注的，因为许多先前的研究表明，NPPV支持失败的急性呼吸衰竭患者，其预后更糟糕。这已在NPPV[29]和HFNC[44]支持中均有表现。此外，在ARDS患者中，并没有前瞻性验证的插管标准。这可能导致临床医生之间存在相当大的差异，并可能影响患者的预后。

ROX指数，被定义为氧饱和度与氧浓度的比值再除以呼吸频率，它可用于预测低氧血症呼吸衰竭患者是否需要气管插管，Roca研究了ROX指数的诊断准确性[45]。研究纳入了191名患者，其中68（36%）名患者需要气管插管。在开始HFNC之后2、6和12小时ROX指数预测插管需求的ROC曲线下面积分别如下：2小时，0.648（95%CI，0.561-0.734；p=0.001）；6小时，0.672（95%CI，0.580-0.764；p＜0.001）；12小时，0.695（95%CI，0.598-0.791；p＜0.001）。在开始HFNC之后各时间点ROX指数结果（2小时＜2.85，6小时＜3.47，12小时＜3.85），则预示着HFNC失败。此外，ROX指数结果的连续变化可能有助于区分HFNC支持成功的患者和HFNC支持失败的患者。

关于HFNC的另一个重要议题是在急性呼吸衰竭患者中确定HFNC支持有效的亚组来。Azoulay [46]研究了与标准氧疗相比，HFNC是否能降低免疫功能低下的ARDS患者的死亡率。研究纳入了776名患者，治疗组的P/F中位数为136（IQR，96-187），对照组的P/F中位数为128（IQR，92-164）。结果发现，两组之间28死亡率（36% vs 36%），气管插管率（39% vs 44%），ICU住院时间（8天 vs 6天），ICU获得感染（10% vs 11%）和住院时间（24天 vs 27天）均无显著性差异。这些结果表明，重点关注改善免疫功能低下的ARDS患者的氧合，对提高其生存率并无获益。

HACOR（心率Heart rate，酸中毒Acidosis，意识Consciousness，氧合Oxygenation，和呼吸频率Respiratory rate；见表1）评分，是用于预测ARDS接受NPPV支持是否失败的指标。Duan纳入了449名需要NPPV的患者，并评估了HACOR评分的预测价值[47]。在测试和验证组中，NPPV的失败率分别为48%和39%。测试组开始NPPV后1小时HACOR评分预测NPPV失败的ROC曲线下面积为0.88（95%CI，0.84-0.91），而验证组的 ROC曲线下面积为0.91（95%CI，0.88-0.94）。把HACOR评分大于5分作为预测NPPV失败的界值，其敏感性为73-76%，特异性为90-93%，诊断准确性82-86%。此外，HACOR评分结果的连续变化也可以区分NPPV成功的患者和NPPV失败的患者。

Innocenti [48]在需要NPPV的急性呼吸衰竭患者中的把HACOR评分的作用作了进一步的研究。研究总共纳入了644名低氧血症伴或不伴高碳酸血症的患者进行回顾性分析，其中147（23%）名患者在观察期就已死亡。HACOR评分预测住院死亡率的ROC曲线面积:在NPPV开始时为0.64（95%CI，0.58-0.69；p＜0.001），NPPV 1小时后为0.68（95%CI，0.63-0.73；p＜0.001），NPPV 24小时后为0.75（95%CI，0.70-0.80；p＜0.001）。住院死亡率的COX生存分析表明，在NPPV24小时的时候，HACOR评分>5分与住院死亡率的增加有相关性（RR，2.39；95%CI，1.60-3.56；p＜0.001）。

由于HFNC或NPPV可以在ICU外使用，并且是不适合有创机械通气的患者的良好替代方案，这些评分工具将有助于更好地使用HFNC/NPPV。

机械通气

由于机械通气存在VILI的潜在风险，小潮气量通气，也叫肺保护性通气策略，仍然是ARDS患者最推荐的通气管理方案。先前的研究和荟萃分析表明，小潮气量通气对ARDS患者存在获益的。肺保护性通气策略通常包含潮气量4-8ml/kg预测体重、平台压力(Pplat)<30 cmH2O和足够的PEEP，PEEP的高低可以粗略的用氧浓度乘以20来估算（例如：如果氧浓度是0.5，那PEEP设置值大约为10cmH2O），也可以根据PEEP/FiO2表格来设置[49]。一项RCT（PReVENT研究），纳入了961名ARDS患者，主要是把小潮气量通气（＜6ml/kg预测体重，滴定到目标4ml/kg预测体重）与中等潮气量通气（10ml/kg预测体重）进行比较[50]。结果显示，在非机械通气天数、住院时间、28天和90天死亡率、或不良事件风险方面，小潮气量通气均无明显优势。然而，在小潮气量通气组中，大约25%患者在第3天收接受的潮气量>6ml/kg预测体重。同样，在中等潮气量通气组，大约25%患者在第3天接受的潮气量>10 ml/kg预测体重。因此，本研究中观察到的差异性不显著，可能与这些实际潮气量有关。

LIVE研究[51]，是一项在法国进行的多中心、单盲、分层、平行组RCT，纳入的对象是中-重度ARDS患者。该研究主要是观察针对患者的肺形态采用的个体化机械通气策略，与标准治疗相比是否能改善生存率。在个体化通气策略组，对于局灶生肺损伤ARDS患者给予潮气量8ml/kg，低PEEP，以及俯卧位通气。而对于弥漫性肺损伤ARDS患者，给予潮气量6ml/kg，同时予以行肺复张及高PEEP。在多变量分析中，组间的90天死亡率没有差异（HR，1.01；95%CI，0.61-1.66；p=0.98）。然而，该研究中有大量的局灶性或弥漫性肺损伤ARDS患者存在分类错误，占全部入组人数的21%。此外，与对照组相比，被错误分类的患者90天死亡率有相应增加（HR,2.8;95%CI,1.5-5.1; p=0.012）。本研究显示出了个体化机械通气管理的潜在困难和风险。

在辅助-控制模式（A-C）中，容量控制通气（VC）和压力控制通气(PC)之间的差异似乎很小。先前的研究表明，这二者在死亡率、氧合、或呼吸努力这几个方面均无显著性差异[52-54]。为了促进人-机同步，保护呼吸肌，并尽量减少内源性PEEP的风险，间歇同步指令通气（SIMV）模式是被使用得最频繁的模式。然而，出于对呼吸努力和潮气量恒定的考虑，ARDS患者予以A-C通气模式比SIMV更加合理。对于即将脱机的患者来说，压力支持通气（PSV）模式可能是一个比较合适的选择，因为PSV可以对呼吸努力予以一定比例的支持。然而，到目前为止，尚没有研究支持PSV对脱离呼吸机是有益的。此外，PSV的以下特点可能对ARDS急性期患者来说是不利的：

1、PSV不能完全支持ARDS患者的呼吸努力。

2、不能确保潮气量和呼吸频率。

3、也会发生人-机不同步。

4、为了预防肺泡塌陷，也同样需要较高的支持压力。

对于ARDS患者，选持完全支持通气模式A/C模式（无论选择是选择VC还是PC），比部分支持通气模式常常是更有利的。

氧浓度和氧中毒

大多数ARDS患者需要高浓度的氧疗来维持足够的氧合。然而，我们应该意识到高浓度氧疗的潜在毒性。先前的人体和动物研究表明，高浓度给氧与急性肺损伤的发生有相关性，从轻度到重度弥漫性肺泡损伤(DD)均有发生[55]。一般来说，在FiO2超过0.6的患者中，氧中毒的可能性会增加。较长的暴露时间会导致更严重的肺损伤。

Chu[56]进行了一项荟萃分析，探讨自由氧疗和保守氧疗对成人急性病患者死亡率和发病率的影响。一共纳入了25项RCT，共16307名患者，结果表明自由氧疗策略（氧浓度中位数，0.52，IQR 0.28-1.0）与保守氧疗策略（氧浓度中位数，0.21，IQR 0.21-0.25）相比，自由氧疗组住院死亡率和30天死亡率明显增加。此外，一项关于SPO2对住院死亡率的影响的荟萃-回归分析表明，SPO2的增加与死亡率的增加有关。Barbateskovic[57]随后进行了另一项荟萃分析，来评估高FiO2或高目标PaO2与低FiO2或低目标PaO2对成人ICU患者的益处和危害。一共纳入了10项RCT，共1458名患者，结果表明低FiO2或低目标PaO2组的患者死亡率略有增加。此外，高FiO2或高目标PaO2组的严重不良事件发生明显增加。然而，许多纳入的研究的确定性都很低，说明对这些结果应该谨慎解读。

相比之下，随后的一项RCT（ICU-ROX研究）[58]，探讨了接受机械通气的成人患者保守氧疗的益处。研究总共纳入了1000名病人，结果表明，与自由氧疗策略(SPO2>90%)相比，保守氧疗策略(SPO2 90-97%)对非机械通气天数或180天死亡率均没有显著的益处。另一项RCT（LOCO2研究）[59]，探讨了更低的PaO2目标是否改善ARDS患者的预后。研究共纳入了205名ARDS患者，结果表明，与自由氧疗策略(目标PaO2，90-105mm Hg；目标SPO2，>96%)相比，保守氧策略(目标PaO2，55-70mm Hg；目标SPO2，88-90%)在28天死亡率上没有任何益处。因此，这项研究由于安全问题和较低的显著差异的可能性而提前终止了。

总之，给氧的最佳策略仍然存在争议。此外，这些研究主要在危重病患者队列中进行。因此，ARDS患者最佳的给氧策略尚不清楚。

ECMO

虽然机械通气是ARDS患者维持氧合最常用的方法，但机械通气的使用可能会引起VILI、VIDD或呼吸机相关性肺炎(VAP)的发生。ECMO，尤其是V-VECMO，将是提供更好的氧合和尽可能减少VILI或VIDD风险的有用的候选支持手段。然而，ECMO也可能存在潜在的风险，如：出血、血栓形成和感染等，充分权衡选择可以从ECMO中获益的患者将是很重要的。

患者的选择

选择合适接受ECMO支持的患者，目前普遍被接受的标准是体外生命支持组织（ELSO）发布的指南[60,61]。对于死亡风险>50%的患者，可以考虑ECMO，对于死亡风险>80%的患者则是ECMO的指征。当给氧浓度≥0.9，P/F＜150，和/或Murray评分2-3分时，患者的死亡风险≥50%。当给氧浓度≥0.9，P/F＜100，和/或Murray评分3-4分时，患者的死亡风险≥80%。不可忍受的高碳酸血症和严重的漏气综合征也是V-VECMO的良好指征。禁忌征包括：较高的机械通气参数设置(即FiO2>0.9，平台压>30cm H2O)持续≥7天，老年（没有特定的年龄界值)患者和严重并发症(即不可逆转的器官损伤）。

对于COVID-19患者，其V-V ECMO的适应征通常参照ELSO公布的指南[62]。年龄的增加似乎与死亡率的增加有关。因此，年龄≥65岁、肥胖（体重指数≥40)、机械通气持续时间≥10天、临床脆弱量表类别≥3类和严重并发症(即慢性心脏、肝脏、肾脏、神经功能障碍）将是相对或绝对禁忌征。

ECMO的启动

有多种形式的V-V ECMO方式(图5)。在启动ECMO时要考虑的最重要的事情之一就是套管直径。使用直径足够大的套管将使得血细胞破坏、输血量限制在最小的程度。正如FACTT试验[63]所示，保守的液体管理策略可以改善肺功能，缩短机械通气时间和ICU住院时间。应尽量减少在后期插入额外的引流套管以进一步改善氧合的需求。对于成年患者，引血套管建议使用至少23Fr，回血套管推荐19-23Fr。

图5. 各种形式的V-V ECMO配置及其特点。可以根据其优、缺点，选用不同形式的V-V ECMO配置。A.股静脉-颈内静脉途径：它可能是使用最广泛的配置，具有易于普及和易于使用的优点。然而，由于颈部和腹股沟区是固定的，身体自由活动度较低。此外，再循环率也明显。B.股静脉-股静脉途径：引血套管和回血套管分别从左、右腹股沟区插入，尖端都放置在下腔静脉或右心房内。前提是下腔静脉直径要足够大。回血套管的侧孔必须集中在尖端。C. 双腔套管：通常从右颈内静脉插入，套管经过右心房，其尖端置于下腔静脉。其优点是双下肢完全可以自由活动。然而，它也有不足之处，包括：误穿心脏的风险；回血套管的侧孔位置不理想，不能对准三尖瓣；ECMO血流量受限。图中RA：右心房；RV：右心室；AO:主动脉；DC：引血套管；RC：回血套管。

套管的侧孔应尽可能集中在尖端。这是因为引血套管中的血流，在距离血泵越近的侧孔其血流量就越大。这意味着，即使引流套管的尖端足够深并位于右心房内，如果侧孔分布较分散，未集中在尖端，血液将主要经较近的侧孔从上腔静脉或下腔静脉引出。优先从上腔或下腔静脉引血，则会导致血流量不足。

一般来说，在插管过程中最好不要做皮肤切口。因为在ECMO管理过程需要应用肝素抗凝，即使是非常小的皮肤切口也有可能导致持续出血和破坏全身凝血系统。

引血套管尖端的材料应该含有金属丝，因为V-V ECMO常常需要高血流量。使用软材料制成的引血套管，通常用于V-A ECMO，用于V-V ECMO会导致套管塌陷和阻塞。

氧供和氧耗之间的平衡

在ECMO管理过程中，需要运用各种公式来评估器官氧供和氧耗之间的平衡。氧含量（CaO2），氧供（DO2），和氧耗（VO2）可以通过以下公式来计算：

通常，如果DO2是VO2的三倍以上，就可以获得足够的组织氧合，不发生无氧代谢。这些公式表明，要为周围组织提供足够的氧，不仅要保持SaO2，而且要保持足够的血红蛋白和心输出量。应设置合适的ECMO血流，使ECMO能够提供全部所需的氧。由于氧需可以通过人工膜肺前、后氧供的差值计算出来，因此，可以使用以下公式计算所需要的ECMO血流量。如果人工膜肺后的血氧饱和度（SO2后）100%，人工膜肺前的血氧饱和度（SO2前）70%，则ECMO需要的血流量计算值大约为4.1L/min。

调整

V-V ECMO的氧浓度（FiO2）通常是1.0。患者的氧分压（PaO2）下降时，常常是通过增加ECMO的血流量来进行调整，血氧饱和度（SpO2）目标通常设定为85%或更高。ECMO血流量与吹扫气的比例大约为1：1，患者二氧化碳分压（PaCO2）升高时，可以通过增加吹扫气的流量来进行调整。然而，如果PaCO2纠正过快，则可导致脑血管收缩和脑出血，因此PaCO2应该缓慢纠正。

呼吸机通常设置为肺保护性通气的设置(即：控制通气模式，FiO2为0.21~0.40，平台压为20cm H2O，PEEP为10cm H2O，呼吸频率为5-10次/min)。此时，应用高PEEP改善肺不张并不是那么重要。

如果SpO2出现下降，则应该准确评估到底是患者的原因还是ECMO的原因。患者原因有：气胸、氧耗增加（如：脓毒症）、出血、心功能下降、以及肺动脉高压；而ECMO的原因有：人工膜肺的性能较差、血液在ECMO体外循环中再循环。再循环是ECMO中的一种现象，即含氧血液从回流套管中返回人体，还没有经过人体循环被周围组织利用，就直接被ECMO引血导管引到体外循环中。再循环率可按以下公式计算（正常范围，0.3-0.5）。

“SO2前”持续上升或者SaO2持续下降是血液再循环的标志。如果再循环率居高不下，则应下调ECMO的血流量，或调整套管位置，增加引血管和回输管尖端的距离。

并发症

ECMO支持治疗中的主要并发症有：出血、血栓形成、感染和机械问题。由于出血可引起全身性的凝血功能衰竭，如果可以检测的话，全套血凝分析是很重要的。缝合结扎，以及输血也是有必要的。长时间的ECMO支持治疗可能与感染风险的增加有关。感染的致病病原体有：革兰氏阳性球菌，革兰氏阴性杆菌、以及真菌。然而，没有必要预防性使用抗生素，因为尚无证据表明它们可降低感染的风险。由于多种药物（如：β内酰胺类、碳青霉烯类和抗真菌药物）可以吸附在ECMO管路上，因此在给药前必须深入了解各种药物的特性。

当在人工膜肺或套管中出现明显的白色或黑色血栓时、或者人工膜肺的氧合能力开始下降时，需要更换ECMO回路。血小板下降、D-二聚体上升、凝血酶-抗凝血酶（TAT）III复合物升高、以及纤维蛋白原减少，也可能是人工膜肺功能恶化的补充指标。如果回输管路中的血PaO2小于300mmHg，则强烈怀疑人工膜肺功能恶化。需要反复对团队人员培训，以达到在1分钟内完成ECMO的管路更换。

ECMO的脱机

一旦原发性肺病得到明显的改善，就应该尝试脱离ECMO。首先，将呼吸机设置改为控制通气模式，FiO2为0.4-0.6，平台压为20-25 cmH2O，PEEP为10 cmH2O，呼吸频率为10-14次/min。接下来，把吹扫气流量调为0。观察30~120min，在确认PaO2无下降、PaCO2无上升、无心动过速、无呼吸急促、无躁动或无呼吸做功增加后，将ECMO套管拔除。拔管后，常规皮肤缝合即可。

临床证据

EOLIA试验[64]是一项跨国前瞻性RCT，主要是探讨V-V ECMO在重度ARDS患者中的作用。总共纳入了249例患者（ECMO组124例，对照组125例），随访60天，ECMO组死亡44例（35%），对照组死亡57例（46%）。主要终点60天死亡率（35% VS 46%；p=0.09）显示，早期实施ECMO支持与常规机械通气策略对比并无显著获益。然而，该研究是一项交叉试验，对照组中共有35例（28%）在出现难治性低氧血症时接受了ECMO支持治疗。如果将对照组与ECMO的交叉定义为治疗失败，则治疗失败的相对风险为0.62(95%CI，0.47~0.82；p<0.001)。

Munshi [65]进行了一项荟萃分析，评价了ARDS患者V-VECMO的获益。纳入了5项研究，其中2项为RCT，3项为观察性研究，患者总数为773例。在主要结局60天死亡率方面，ECMO较常规机械通气的结局更好(60天死亡率34% VS 47%；RR，0.73；95%CI，0.58-0.92；p=0.008)。Combes [66]进一步收集了患者的个体数据，并对RCT进行了荟萃分析。在第90天时，ECMO组77例（36%）死亡，对照组103例（48%）死亡。90天治疗失败风险比为0.65（95%CI，0.52~0.80），ECMO组治疗失败的定义为患者死亡，而对照组治疗失败的定义为患者死亡或者因病性恶化交叉到ECMO支持。该项患者个体数据的荟萃分析结果也是支持先前提到的Munshi [65]进行的荟萃分析结果的。

Aoyama [67]对目前可用的通气策略和辅助治疗与死亡率之间的关系进行研究，以确定降低中-重度成人ARDS患者死亡率的最佳干预措施。他们共纳入了25项RCT，评估了9项干预措施，采用贝叶斯随机效应网络荟萃分析。在7743名患者中，共有2686人（35%）在28天内死亡。他们发现，与单独实施肺保护性通气策略相比，联用俯卧位与较低的28天死亡率有关。在重度ARDS患者中，V-V ECMO与较低的28天死亡率有关。该网络荟萃分析并没有发现肺复张或高PEEP与死亡率之间的相关性。吸入一氧化氮治疗与肾衰竭的发生风险增加有关，也没有显著的死亡率获益。神经肌肉阻滞剂的影响与ROSE试验[68]的结果相似，并不能改善中-重度ARDS患者的死亡率。

总结

本文已经讨论了ARDS患者氧疗的最新进展。肺保护性通气仍然是ARDS患者呼吸管理方面的主要策略，而肺复张或高PEEP的好处尚未得到证实。ECMO有可能成为ARDS患者氧疗的新手段，每个医生都应该熟练地处理其并发症和相关的问题，以改善患者的预后。