急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)是一种危及生命的非心源性肺水肿，可由多种肺内因素(肺炎、误吸等)或肺外因素(脓毒症、急性胰腺炎、外伤等)所诱发，导致严重低氧血症、肺顺应性降低、动静脉分流增多和生理死腔增加。全球范围内的调查显示，ARDS 患者占 ICU 总住院患者的 10.4%，且 ARDS 患者死亡风险与疾病严重程度相关，轻、中、重度 ARDS 的死亡风险分别为 34.9%、40.3% 和 46.1%[1]。值得注意的是，ARDS 虽是 ICU 的常见疾病，但临床医生对其认知仍然是有限的，据估计约有 40% 的 ARDS 未被诊断 [1]，因此 ARDS 的发病率可能被低估。近年来，新型冠状病毒感染(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)的全球大流行带来了 ARDS 的发病率的激增 [2]，极大地增加了疾病负担，而在资源匮乏地区，往往因缺乏机械通气设备或动脉血气结果而导致 ARDS 的诊断延迟。另外，经鼻高流量氧疗(High Flow Nasal Oxygen, HFNO)的广泛应用，使部分低氧血症患者得以避免或延迟气管插管。既往 ARDS 的定义已经无法满足临床需求，ARDS 定义的更新势在必行。最近发布的新定义拓宽了 ARDS 的诊断范围，允许 SpO2/FiO2 ≤ 315 mmHg(1 mmHg=0.133kPa) 同时 SpO2 ≤ 97%(SpO2/FiO2 在 SpO2>97% 时无效)作为低氧血症的判定标准。当 SpO2 ≤ 97% 时，SpO2/FiO2 可用于 ARDS 严重程度分级: 235 mmHg<SpO2/FiO2 ≤ 315 mmHg 为轻度，148 mmHg<SpO2/FiO2 ≤ 235 mmHg 为中度， SpO2/FiO2 ≤ 148 mmHg 为重度，分别对应柏林定义分级标准 [3]: 200 mmHg <PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg 为轻度，100 mmHg<PaO2/FiO2 ≤200mmHg为中度，PaO2/FiO2 ≤100 mmHg 为重度。新定义将 ARDS 分为三个特定类型，具体如下: ①插管 ARDS :与柏林定义基本一致; ②非插管ARDS: 指接受 HFNO ≥ 30 L/min 或无创正压通气/持续气道正压通气(noninvasive ventilation/continuous positive airway pressure, NIV/CPAP)时呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP) 至少 5 cmH2O 且满足 ARDS 低氧血者标准者; ③资源有限环境下的ARDS:指在资源有限情况下，SpO2/FiO2 ≤ 315 mmHg 同时 SpO2 ≤ 97% 即可诊断 ARDS，不需要 PEEP 和最低氧流量作为诊断的必要条件 [4-5]。肺水肿的判断一直是 ARDS 诊断的核心。肺部 X 线或 CT 检查可以显示或量化肺水肿，是 ARDS 诊断的重要依据。但放射学诊断存在辐射，且 CT 价格较昂贵，危重患者难以在床旁完成，一定程度上限制了其应用。近年来，超声作为一种便携、廉价、实时、可重复、无辐射的检查手段，被广泛应用于危重患者的床旁监测。肺部超声通过特征性的“B 线”征像识别肺水肿，与心脏超声结合，可以与心源性肺水肿做鉴别，被推荐用于 ARDS 的诊断 [6]。ARDS 是一种异质性较高的疾病，具有不同的病因、不同的炎症表型和不同的组织形态学特征，需要在深度理解 ARDS 病理生理的基础上给予个体化治疗策略，一定程度上导致 ARDS 的治疗进展相对缓慢。迄今为止，小潮气量、限制平台压及滴定合适 PEEP 的肺保护机械通气策略仍是 ARDS 最重要的治疗手段。俯卧位通气在 COVID-19 疫情中被广泛应用于插管和非插管的 ARDS 患者中，临床普及性较前大大提高。与此同时，针对 ARDS 病理生理学原理(如炎症、凝血、氧化应激和内皮损伤)的研究虽层出不穷，但缺乏突破性的进展，ARDS的药物治疗，如糖皮质激素等虽常用于 ARDS 的治疗，但其疗效及适用条件仍存在较大的争议。ARDS 新定义的发布必将带来大量非插管 ARDS 患者，对这些患者进行早期规范的干预，有助于避免进一步气管插管，从而改善预后，节约医疗资源。本指南旨在为 ARDS 患者机械通气之外的管理提供相对全面的循证医学证据，帮助临床医生快速正确的做出诊治决策。（详见原文，http://www.cem.org.cn/zine/content/id/10410/flag/0/zid/305）2.1 在常规治疗基础上，加用糖皮质激素治疗是否可以改善 ARDS 患者相关的临床结局(死亡风险、无呼吸机支持天数等)?证据总结: 共纳入 8 项 RCT(共 10 篇文献报道)[17-26]，发表年份 1987—2021，纳入样本量 24~299 例不等(共计 1 217 例)的 ARDS/ 急性肺损伤(acute lung injury，ALI)患者。患者均接受机械通气治疗，年龄在 28.7~75.0 岁， 基线 PaO2/FiO2 平均值在 84~179.7 mmHg。干预组在常规治疗基础上加用糖皮质激素，其中 3 项研究使用地塞米松，其余 5 项研究均使用甲泼尼龙。用药时间最短为 24 h，最长 32 d，对照组则为等量安慰剂或常规治疗。结局指标包括死亡风险、无呼吸机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU 住院时间等疗效相关指标，以及继发性感染、气胸等安全性相关指标。收益: 与常规治疗相比，加用糖皮质激素治疗的人群可能会有以下的临床获益，包括死亡风险可能会降低: 短期死亡风险(RCT=4，n=467，RR=0.85，95%CI:0.72~1.00)， 每 1 000 人中可能会减少 86 例死亡(95%CI :0~ -161)，中等质量证据; 中期死亡风险(RCT=3，n=556，RR=0.79，95%CI :0.63~0.99)，每 1000 人中可能会减少 81 例死亡(95%CI:-142~-4)，中等质量证据;长期死亡风险(RCT=2，n=204，RR=0.84，95%CI :0.56~1.25)， 每 1000 人中可能会减少 55 例死亡(95%CI :-151~86)，极低质量证据。短期(RCT=3，n=756，MD=3.8 d，95%CI :2.49~5.1，高质量证据)和长期(RCT=1，n=180，MD=9.6 d，95%CI :- 25.78~44.98，低质量证据)的无呼吸机支持天数可能会有所提高。同时，短期(RCT=1，n=299，MD=-1.4 d，95%CI :-3.17~0.37，低 质 量 证 据 )和中期(RCT=2，n=178，MD= -2.4 d，95%CI :-3.64~-1.16，中等质量证据)的机械通气时间可能会减少。短期(RCT=2，N=192，MD=68.14 mmHg，95%CI :49.95~86.34，极低质量证据) 的 PaO2/ FiO2 可能会有所改善。损害和负担: 与常规治疗相比，加用糖皮质激素治疗的人群可能会出现住院时间的小幅度延长(RCT=1，n=50，MD=4.6 d，95%CI :1.15~8.05，中等质量证据)。推荐意见: 针对 ARDS 患者，在常规治疗的基础上，指南专家组建议中重度的 ARDS 患者在诊断后的 24 h 内加用糖皮质激素治疗(1~2 mg/kg 强的松当量)，用药时间 1 周以内，或根据临床需要决定糖皮质激素的剂量和用药时间(有条件推荐，中等质量证据)。实施建议: 糖皮质激素的用药持续时间超过 7 d 需要采取剂量递减，出现不良反应需及时停药。推荐说明: 相比于常规治疗，加用糖皮质激素治疗可为短期死亡风险等关键结局指标带来小幅度获益，同时在住院时间等非关键结局指标上可能增加微小的风险，整体证据质量中等，说明我们对证据显示的获益或受损的把握度不高，临床决策仍需综合考量患者的个体情况。专家组根据临床实践经验判断糖皮质激素类药物成本低，临床医生与患者均不存在价值偏好，不会给卫生服务公平性、医疗资源占用带来负担，临床可行性、可及性良好。因此指南专家组综合考虑，作出有条件推荐。2.2 在常规治疗基础上，加用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗是否会改善 ARDS 患者的临床结局(死亡风险、无呼吸机支持天数等)?证据总结: 共发现 5 项 RCT[27-31]，发表年份 2004—2015，纳入样本量 22~487 例不等(共 834 例)的 ARDS/ ALI 患者。患者均接受机械通气治疗，年龄在 55.8~74.0 岁之间，基线 PaO2/FiO2 在 96~155 mmHg 之间。干预组在 常规治疗基础上均加用西维来司他钠，剂量 0.16~0.20 mg/(kg·h)，用药时间 3~14 d，对照组则为常规治疗联合安慰剂。报道结局指标包括死亡风险、无呼吸机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU 住院时间等疗效相关指标，以及继发性感染、肾衰竭等安全性相关指标，证据质量均为低或极低。收益: 与常规治疗相比，加用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗的人群可能会有以下的临床获益，包括短期和中期死亡风险可能会降低: 短期死亡风险(RCT=3，n=732，RR=0.95，95%CI :0.74~1.21)， 每 1 000 人中可能会减少13例死亡(95%CI:-69~56)，低质量证据; 中期死亡风险(RCT=1，n=80，RR=0.40，95%CI :0.08~1.94)，每 1 000 人中可能会减少 75 例死亡(95%CI :-115~118)，极低质量证据。短、中、长期的机械通气时间可能会降低 :短期(RCT=1，n=24，MD=-4.3 d，95%CI :-9.08~0.48)，极低质量证据; 中期(RCT=1，n=80，MD= -2.9 d，95%CI:-3.81~-1.99)，中等质量证据;长期(RCT=1，n=22，MD=-2.08 d，95%CI :-8.95~4.79)，极低质量证据。短期 PaO2/FiO2 可能会改善(RCT=3，n=126，MD=59.1 mmHg，95%CI :48.31~69.9)，低质量证据。中期和长期的 ICU 住院时间可能会缩短: 中期(RCT=2，n=104，MD=-3.48 d，95%CI :-4.64~-2.32)，低质量证据; 长期(RCT=1，n=22，MD=-20 d，95%CI :-45.48~5.48)，极低质量证据。损害和负担: 两项 RCT 显示，与常规治疗相比，加用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗的人群可能会出现长期死亡风险的增加 (RCT=2，n=509，RR=1.27，95%CI :1.00~1.61)，每 1 000 人中可能会增加 83 例死亡(95%CI :0~187)，低质量证据，但对此效应的把握度低;可能会有短期无呼吸机支持天数微减(RCT=2，n=594，MD=-0.04 d，95%CI :-1.7~1.62)，中等质量证据。其他: 关键利益相关群体的价值偏好方面无纳入研究，但临床专家组根据经验判断无重大差异。在成本效果分析、可行性、可接受度以及公平性方面均无纳入研究，但是临床专家根据经验判断中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂是一个临床可及性良好的干预措施，用户对它的接受度良好，也不影响卫生资源获取的公平性。推荐意见: 针对 ARDS 患者，在常规治疗的基础上，指南专家组建议轻中度 ARDS 患者在诊断后的 24 h 内加用4.8 mg/(kg · d) 的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗，疗程不超过 14 d(有条件推荐，低质量证据)。推荐说明: 纳入研究的数据显示相对于常规治疗而言，加用了中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂辅助治疗的 ARDS 患者在短期和中期的死亡风险可能会稍有降低，其机械通气时间以及 PaO2/FiO2 也均有小幅度改善的可能性，但是因为该临床问题下纳入的证据体质量普遍为低或者极低，所以临床专家组对上述的临床获益并没有确切的把握，将来的研究很可能会改变上述效应。中性粒细胞弹性蛋白酶抑 制剂的使用对长期死亡风险可能会有影响，但是影响长期死亡风险的因素很复杂，临床专家组无法确定目前数据显示的长期死亡风险的变化是否是中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂导致的。专家组根据上述的疗效和安全性数据，结合临床治疗经验判断轻症患者在早期接受该治疗的获益很可能大于重症患者，所以在充分考虑了上述临床获益和负担的利弊平衡，参考公平性、可行性、可接受度的判断后，专家认为中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的使用带来的利很可能大于弊，因此对它做出有条件推荐。2.3 在常规治疗基础上，加用肝素类抗凝药物治疗是否会改善 ARDS 患者的临床结局(死亡风险、无呼吸机支持天数等)?证据总结: 共发现 19 项 RCT[32-50]，发表年份 2007—2021，纳入样本量 34~252 例不等的 ARDS/ALI 患者。其中采用雾化肝素类药物的研究有 7 项，共纳入 684 名受试者; 采用注射肝素类药物的研究有 13 项，共纳入 820 名受试者。患者均接受机械通气治疗，平均年龄在 28~82 岁之间，基线 PaO2/FiO2 平均值在 100~282 mmHg 之间。用药时间多为 1 周，对照组多为临床常规治疗。报道结局指标包括死亡风险、无呼吸机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU 住院时间等疗效相关指标，及出血、血小板减少等安全性相关指标，证据质量多为低或中等。收益: 相比于常规治疗，ARDS 患者加用肝素类抗凝治疗可能会降低短期的死亡风险(RCT=15，n=1 092，RR=0.67，95%CI :0.53~0.85)， 每 1 000 人 中可 能 会 减 少78 例死亡(95%CI :-112~-36)，中等质量证据。短期的机械通气时间可能会有所减少(RCT=6，n=569，MD=-2.62 d，95%CI :-3.09~-2.14)，高质量证据。短期 的 PaO2/FiO2 可能会改善(RCT=16，n=1075，MD=67.95 mmHg，95%CI :63.48~72.42)，中等质量证据。住院时间可能会缩短(RCT=1，n=76，MD= -4.1 d，95%CI :-4.81~-3.39)，中等质量证据; ICU 住院时间可能会缩短(RCT=7，n=629，MD= -3.14 d，95%CI :-3.85~-2.42)，高质量证据。损害和负担: 相比于接受常规治疗，ARDS 患者加用肝素类抗凝治疗，可能出现中期和长期死亡的小幅增加: 中期(RCT=1，n=250，RR=1.24，95%CI :0.70 ~2.18)，每1 000 人中可能增加 35 例死亡(95%CI :-44~173)，低质量证据;长期(RCT=1，n=246，RR=1.11，95%CI:0.68~1.80)，每 1 000 人中可能增加 22 例死亡(95%CI :-44~160)，低质量证据。同时，可能会增加轻度出血的发生风险(RCT=8，n=526，RR=4.65，95%CI :1.66~13.03)， 每 1 000 人中可能多 7 例(95%CI :1~24)，低质量证据; 可能会增加血小板减少的发生风险(RCT=4，n=339，RR=3.78，95%CI:0.81，17.56)，每 1 000 人中可能多 8 例(95%CI :-1~50)，极低质量证据。推荐意见: 针对 ARDS 患者，在常规治疗的基础上，指南专家组建议低出血风险 ( 低出血风险定义为 HAS-BLED 评分 [51]0~2 分 ) 的患者接受肝素抗凝治疗，皮下注射低分子肝素的剂量为 2 500~5 000 U/d，肌酐清除率小于 30 mL/min 者不建议使用低分子肝素(有条件推荐，中等质量证据)。实施建议: 肝素治疗过程中注意抗凝禁忌，包括活动性出血、血小板减少等现象。推荐说明: 相比于常规治疗，加用肝素抗凝治疗可能会在短期死亡风险、PaO2/FiO2 等关键结局指标上为患者带来小程度的获益，在中长期死亡风险上可能存在微小的风险，整体证据质量中等。由于 ARDS 患者的中长期死亡风险相关因素复杂，根据目前的研究证据不能判断是否由肝素导致，证据显示的疗效与安全性相对倾向于联合肝素治疗，因此专家组综合考量利弊平衡，作出有条件推荐，即建议不存在活动性出血、血小板减少等抗凝禁忌的 ARDS患者使用肝素抗凝治疗。2.4 在常规治疗基础上，加用一氧化氮吸入治疗是否会改善 ARDS 患者的临床结局(死亡风险、无呼吸机支持天数等)?证据总结: 共发现 12 项 RCT[52-63]，发表年份 1998—2017，纳入样本量 15~385 例不等。患者均接受机械通气治疗，年龄在 31~61 岁之间，基线 PaO2/FiO2 平均值在62~152 mmHg 之间。一氧化氮(NO)的浓度集中在 5~20 ppm，治疗时间多为 28 或 30 d，对照组则为常规治疗或常 规治疗联合安慰剂。报道结局指标包括死亡风险、无呼吸 机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU 住院时间等疗效相关指标，以及气胸等安全性相关指标，证据质量多为低或中等。收益: 相比于常规治疗，ARDS 患者加用NO吸入，可能会改善短期的 PaO2/FiO2(RCT=4，n=156，MD=45.21 mmHg，95%CI :37.68~52.73，低质量证据)，缩短机械通气时间(RCT=1，n=30，MD= -1.8 d，95%CI :3.59~-0.01，低质量证据);可能会降低气胸的发生风险(RCT=1，n=180，RR=0.82，95%CI:0.31~2.16)， 低质量证据。损害和负担: 相比于常规治疗，ARDS 患者加用 NO吸入可能会带来死亡风险的轻微增加: 短期(RCT=7，n=856，RR=1.09，95%CI :0.89~1.34)，每 1 000 人中可能 会增加 25 例死亡(95%CI :-31~96)，低质量证据; 中期(RCT=2，n=220，RR=1.14，95%CI :0.84~1.55)，每 1 000人中可能增加 55 例死亡(95%CI :-63~216)，低质量证据 ; 长期(RCT=1，n=332，RR=1.03，95%CI :0.75~1.41)，每1 000 人中可能增加 10 例死亡(95%CI :-79~130)，低质量证据。无呼吸机时间可能会略有缩短(RCT=2，n=554，MD= -0.26 d，95%CI :-1.88~1.35，中等质量证据)，同时 机械通气时间可能会有所增加(RCT=1，n=40，MD= 2.74 d，95%CI :-5.15~10.63，极低质量证据)。中期(RCT=1，n=30，MD= 0.79 d，95%CI :-6.28~7.86，极低质量证据)和 长期(RCT=1，n=40，MD=4.69 d，95%CI :-7.91~17.29，极低质量证据)的 ICU 住院时间可能会略有增加。其他: 吸入 NO 可能会增加额外的医疗器械采购与维护成本，例如调节与监测 NO 浓度的专业设备(平均每台花费 20 万人民币左右)，此外医用 NO 来源与补充较困难，目前国内只有规模较大的医疗机构具备使用条件。因此临床专家组综合考量，认为吸入 NO 可行性与可接受度尚可，但会额外造成中等程度的卫生资源消耗，卫生服务的公平性较差。从医生或 ARDS 患者的角度出发，吸入 NO 是可接受的治疗方式，因此在价值偏好方面无影响。推荐意见: 指南专家组建议重度 ARDS 患者，在设备条件允许的情况下，可以考虑在常规治疗基础上加用 NO吸入(有条件推荐，低质量证据)。推荐说明: 专家组根据上述的疗效和安全性数据，结合临床治疗经验，判断中重度 ARDS 患者使用 NO 有益于提升 PaO2/FiO2，但是目前的研究证据提示在短期、中期、长期患者的死亡可能会增加，但是证据质量低，存在不确定性。在充分考虑了上述临床获益和负担的利弊平衡，参考公平性、可行性、和可接受度，做出有条件推荐。针对重度 ARDS 患者在接受常规治疗基础上，就医环境有 NO 设备，专家倾向于有条件可以考虑使用 NO 吸入，以提高患者 PaO2/FiO2。2.5 相比于开放性液体管理策略，采用限制性液体管理策略能否改善 ARDS 患者的临床结局(死亡风险、无呼吸机支持天数等)?证据总结: 共发现 27 项 RCT[64-90]，发表年份 2002—2020，纳入样本量 27~1 000 例不等(共 2 698 例)的ARDS 患者。患者均接受机械通气治疗，年龄在 22~84.6岁之间，基线 PaO2/FiO2 值在 68~233 mmHg 之间。干预组采用限制性的液体管理策略，对照组采用非限制性的液体管理策略，大部分研究并未限制输注液体的种类。报道结局指标包括死亡风险、无呼吸机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU 住院时间等疗效相关指标，以及急性肾损伤、 肾衰竭等安全性相关指标，证据质量多为低或极低。收益: 与非限制性液体管理相比，接受限制性液体管理的患者在关键临床指标上可能会有不同程度的获益，整体上短期死亡风险可能会降低(RCT=14，n=872，RR=0.63，95%CI :0.51~0.78，中等质量证据)，每 1 000 个 接受治疗的患者中可能会减少 127 例死亡(95%CI :-168~ -76)。关于短期死亡风险，美国研究与中国研究虽然显示的效应方向是一致的，但是效应值存在差异，其中 2 项美国研究显示，短期死亡风险可能会比非限制性液体管理组低 18%(RCT=2，n=77，RR=0.82，95%CI :0.41~1.63)，然而 12 项中国研究的数据显示短期死亡风险可能会比对照组低 39%(RCT=12，n=795，RR=0.61，95%CI :0.49~0.77)。总体上，患者的中期死亡风险可能会降低(RCT=7，n=1343，RR=0.88，95%CI :0.74~1.06，中等质量证据)，每 1000 个接受治疗的患者中可能会减少 33 例死 亡(95%CI :-72~17)。关于中期死亡风险，美国研究与中国研究显示的效应方向与大小均一致，其中 1 项美国的研 究显示中期死亡风险较对照组可能会降低 10%(RCT=1，n=1000，RR=0.90，95%CI :0.73~1.10)，6 项中国研究的数据显示中期死亡风险较对照组可能会降低 16%(RCT=6，n=343，RR=0.84，95%CI :0.58~1.21)。短期无呼吸机支持天数可能会有所增加(RCT=1，n=1000，MD=2.5 d，95%CI :1.12~3.88)，高质量证据。短期和中期机械通气时间可能会降低: 短期(RCT=13，n=864，MD=-3.71 d，95%CI :-3.71~-3.62)，低质量证据; 中期(RCT=3，n=159，MD=-4.76 d，95%CI:-5.73~-3.79)，中等质量证据。短期 PaO2/FiO2 可能会有小幅的改善(RCT=15，n=965，MD=41.03 mmHg，95%CI :37.9~44.16)，中等质量证据。ICU 住院时间可能会缩短(RCT=10，n=653，MD=-3.14 d，95%CI :-3.31~2.97 d)，中等质量证据。损害和负担: 研究显示相对于非限制性液体管理组，限制性液体管理组的患者可能会增加短期内急性肾损伤的发生风险(RCT=1，n=56，RR=1.12，95%CI: 0.39~ 3.24)，低质量证据，每 1 000 个接受治疗的患者中可能会增加 22 例(95%CI :-11~415); 短期肾功能衰竭发生风险可能会升高 (RCT=1，n=42，RR=1.20，95%CI :0.43~3.33)，低质量证据，每 1 000 个接受治疗的患者中可能会增加 48 例(95%CI: -136~555)。其他: 专家组根据临床经验判断，限制性液体管理的临床可及性、可接受度较好，对于 ARDS 患者，临床医生 普遍倾向于采取限制性液体管理策略。推荐意见: 指南专家组建议在 ARDS 患者循环稳定的基础上采取限制性液体管理策略(有条件推荐，低证据质量)。实施建议: 实施限制性液体管理的重点在于对患者的监测与评估，例如针对接受深镇静或肌松治疗的 ARDS 患者，可能需要采取血管活性药物来维持血压，同时需要监测患者的乳酸、尿量、末梢循环来判断组织灌注是否足够，避免出现器官功能障碍。推荐说明: 目前纳入证据文献主要来自中文文献(24篇)，只有 3 篇英文的研究。疗效和安全性数据显示，限制性液体管理较非限制性液体管理主要的获益体现在有可能降低死亡风险(但证据质量低，把握度小)，以及改善无呼吸机支持天数。在充分考虑了上述临床获益和负担的利弊平衡，参考证据体的不确定性，以及干预措施的可行性、可接受度和对卫生服务公平性的影响后，专家认为 ARDS患者接受严格限制液体输入可能是利大于弊(证据质量中等)。但是需要引起我们关注的是，在目前所获取的研究中缺乏直接比较晶体液与胶体液在不同的管理策略下对ARDS 患者临床结局的影响，所以将来的研究有可能会改变目前的结论。2.6 体外二氧化碳清除是否可以改善ARDS患者相关的临床结局(死亡风险、无呼吸机支持天数等)?证据总结: 共发现 2 项 RCT[91-92]，16 项观察性研究 (共 19 篇文献报道)[93-111]，发表年份 1994-—2021，纳入样本量 4~139 例不等(共 647 例)的 ARDS 患者。患者均接受机械通气治疗，年龄在 16~94 岁之间，基线 PaO2/FiO2值在 47~242 mmHg 之间。干预组采用体外二氧化碳清除 (Extracorporeal Carbon dioxide Removal，ECCO2R)装置降低二氧化碳分压水平，分为无泵动静脉回路、基于体外膜肺氧合的静脉回路、基于连续肾脏替代治疗的低流量静脉回路，对照组进行常规治疗。报道结局指标包括死亡风险、机械通气时间、PaO2/FiO2、pH、二氧化碳分压水平、ICU住院时间等疗效相关指标，以及溶血、出血等安全性相关指标，证据质量多为低或极低。收益 :
(1)无泵动静脉回路亚组 1 项 RCT 研究显示，相比于常规治疗，接受 ECCO2R 的 ARDS 患者的短期无呼吸机时间可能会略有提高(RCT=1，n=79，MD=0.7 d，95%CI :-3.06~4.46)，低质量证据; 中期无呼吸机时间可能有所提高(RCT=1，n=79，MD=4，95%CI :-5.05~13.05)， 低质量证据。(2)基于体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)的静脉回路亚组 1 项观察性研究显示，相比于常规治疗，该类型的 ECCO2R 可能会降低短期的死亡风险(OS=1，n=139，RR=0.78，95%CI:0.39~1.54)，极低质量证据。短期机械通气时间可能会缩短(RCT=1，n=40，MD=-14.84 d，95%CI :-23.28~-6.4)，低质量证据。可能会减少 ICU 住 院 时 间(RCT=1，n=40，MD=-0.4 d，95%CI :-12.05~11.25)，极低质量证据; 可能会减少总住院时间(RCT=1，n=40，MD=-16.46 d，95%CI :-23.70~ -9.22)，极低质量证据。损害和负担 :
(1)无泵动静脉回路亚组 1 项 RCT 显示，相比于常规治疗，中期死亡风险可能会有小幅度升高(RCT=1，n=79，RR=1.14，95%CI :0.42~3.08)，低质量证据， 每 1 000 位接受治疗的患者中可能会增加 22 例死亡(95%CI :-89~320)。同时 ICU 住院时间可能会有所增加(RCT=1，n=79，MD=11.6 d，95%CI :0.07~23.13)，低质量证据; 总住院时间可能会有所增加(RCT=1，n=79，MD=8.4 d，95%CI :0.48~16.32)，低质量证据。(2)基于 ECMO 的静脉回路亚组 1 项 RCT 显示，相比于常规治疗，该类型的 ECCO2R 技术可能会造成短期死亡风险小幅度升高(RCT=1，n=40，RR=1.15，95%CI :0.71~1.88)，低质量证据，每 1 000 位接受治疗的患者可能 会增加 87 例死亡(95%CI :-168~509)。对于患者的短期死亡风险，该 RCT 与观察性研究的效应方向不一致，且均为低或极低质量证据，说明目前对该效应无确切把握。一项观察性研究显示，相比于常规治疗，该类型的 ECCO2R 技 术可能会影响短期的 PaO2/FiO2(OS=1，n=32，MD=-80 d，95%CI :-118.89~-41.11)，证据质量极低。其他: 基于连续肾脏替代治疗的低流量静脉回路: 关于此种回路未发现 RCT 证据，因此相比于常规治疗，不清楚收益或受损的程度。3 项观察性研究显示，ARDS 患者接受 ECCO2R 技术的短期死亡风险为 41%(95%CI :0.27~0.56)，证据质量极低。2 项观察性研究显示短期的平均机械通气时间为 19.64 d(95%CI :11.78~27.50)，证据质量极低。1 项观察性研究显示，短期的平均 PaO2/FiO2 为184.00 mmHg(95%CI :153.87~214.13)，证据质量极低。推荐意见: 指南专家建议在设备可及、技术可行的前提下，针对无凝血功能障碍或出血风险的中重度 ARDS 患者，可以考虑在常规治疗的基础上实施 ECCO2R 治疗。对采用肺保护性通气并且联合俯卧位通气的 ARDS 患者，如驱动压≥ 15 cmH2O，通气频率 >30 次 /min，仍存在高碳酸血症且 pH<7.25，但不满足使用 ECMO 的低氧血症标准，可考虑进行 ECCO2R(有条件推荐，低质量证据)。推荐说明: 该临床问题下的研究数据有限，符合纳入标准的 RCT 研究和观察性研究在关键指标的获益上的证据体质量均为低或者极低，并且两类研究证据所显示的干预效应方向不一致(例如短期死亡风险)，表明目前观察到的疗效和安全性存在不确定性。ECCO2R 技术带来的获益主要体现在无呼吸机支持天数的增加上(平均增加 4 d)，但临床专家组认为 ECCO2R 技术为有创治疗措施，所以上述获益可能并不能抵消相应的损害。另外，此项干预措施的实施技术复杂、操作难度大，且干预设备在中国未上市导致临床可及性差。在实施过程中可能导致出血事件发生，所以临床专家组根据经验判断患者之间对此的价值偏好可能有差异。因此综合上述考量，临床专家组做出有条件推荐。2.7 相比于仰卧位通气，采用俯卧位通气能否改善ARDS 患者的临床结局(死亡风险、无呼吸机支持天数等)?证据总结: 共发现 23 项 RCT(共 25 篇文献报道)[112-136]，发表年份 2001—2022，纳入样本量 26~474 例不等(共3 583 例)的 ARDS/ALI 患者。患者均接受机械通气治疗，平均年龄在 18~76 岁之间，基线 PaO2/FiO2 平均值在59~303 mmHg 之间。干预组采用每日俯卧位通气，时间大 于 10~20 h/d，对照组进行仰卧位通气。报道结局指标包括死亡风险、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU 住院时间、总住院时间等疗效相关指标，以及脱管、气胸等安全性相关指标，关键结局指标证据质量多为中等或高。收益: 纳入研究显示，相对于仰卧位通气组，接受俯卧位通气的患者在诸多关键临床指标上均可能得到获益，短期和中期的死亡风险可能会有中等程度或显著的 降 低 [(短期: RCT=10，n=1 817，RR=0.56，95%CI :0.47~0.66，每 1 000 例接受治疗的患者可能减少 141 例死 亡(95%CI:-170~-109)，高质量证据);中期:RCT=5，n=786，RR=0.62，95%CI :0.51~0.76，每 1 000 例接受治疗的患者可能会减少 151 例死亡(95%CI :-195~96)，中等质量证据)]。短期和中期的无呼吸机支持天数可能会有中等至显著的提高(短期 :RCT=1，n=466，MD=4 d，95%CI :2.27~5.73，高质量证据; 中期 :RCT=1，n=466，MD=14 d，95%CI :7.45~20.55，高质量证据)。短期机械通气时间可能会有中等程度降低(RCT=5，n=658，MD=-4.04 d，95%CI :-4.43~-3.64， 低 质 量 证 据 )。短期的 PaO2/FiO2 可能会略有提高，但此效应有不确定性(RCT=12，n=1258，MD=20.12 mmHg，95%CI :17.40~22.84，低质量证据)。损害和负担: 在部分重要(但是非关键)指标上俯卧位通气组可能会有微小程度的负担，比如短期和中期气胸的发生风险可能会稍有升高(短期 :RCT=1，n=116，RR=2.14，95%CI :0.20~22.98，每 1 000 例接受治疗的患者可能会增加19例(95%CI:-13~366)，极低质量证据;中期: RCT=2，n=506，RR=1.23，95%CI :0.63~2.43，每 1 000 例接受治疗的患者可能会增加 13 例(95%CI :-21~81)， 低质量证据)。一项 RCT 显示干预组住院时间可能会升高(n=40，MD=5.8 d，95%CI :-7.94~19.54，极低质量证据)，但是临床专家组认为在 ARDS 人群中影响总住院时间的因素诸多，故不能判断该受损来自于俯卧位通气的影响，依 据目前证据不能断定组间差异。推荐意见: 指南专家组推荐中重度 ARDS 患者在常规治疗的基础上实施俯卧位通气，每天不少于 12 h(强推荐，中等质量证据)。推荐说明: 目前纳入研究的证据多数来自中重度ARDS 患者，各项关键临床结局指标均显示中等至大程度获益，例如降低短期和中期死亡风险，减少无呼吸机支持天数，缩短机械通气时间以及 ICU 住院时间，同时它可能导致的临床负担较小，主要体现在短期和中期气胸发生风险可能会稍有升高。专家组判断俯卧位通气治疗有可能会给患者带来中等程度临床获益。实施俯卧位通气会额外占用护理资源，但是没有找到相关的成本效果分析研究。该措施实施成本低，临床上可接受度和可行性均良好，且患者的价值偏好也无重大差异(据专家经验判断)，所以综合考虑专家组认为干预措施带来的利大于弊。2.8 ARDS患者拔管后，哪种给氧方式可以更好地改善临床结局(再次插管率，死亡风险等): 传统氧疗，HFNO，或无创正压通气?证据总结: 共发现 4 项 RCT[137-140]，发表年份 2019—2021，纳入样本量 60~90 例不等(共 301 例)的 ARDS 患者。患者均接受机械通气治疗，平均年龄在 23~87 岁之间， 基线 PaO2/FiO2 平均值在 200~381.2 mmHg 之间。4 项 RCT的干预组患者在拔管后均接受 HFNO，其中 2 项 RCT 的对照组患者接受文丘里面罩或导管给氧，另 2 项 RCT 的对照组患者则接受无创正压通气，HFNO 流量为 40~50 L/min，面罩氧流量为 5~8 L/min。报道结局指标包括再插管率、死亡风险、无呼吸机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU 住院时间等疗效相关指标，证据质量均为低或极低。收益: 与传统氧疗相比，拔管后接受 HFNO 的 ARDS患者的短期机械通气时间可能会缩短(RCT=1，n=90，MD=-2.6 d，95%CI :-3.26~-1.94，中等质量证据 )，短期 PaO2/FiO2 可能会有微小程度改善(RCT=1，n=90，MD=68.4 mmHg，95%CI :38.14~98.66，中等质量证据)。短期再插管风险可能会有所降低(RCT=2，n=178，RR=0.2，95%CI :0.07~0.56)，每 1 000 例患者降低 180 例(95%CI :-209~-99)，中等证据质量。短期死亡风险可能会有所降低(RCT=1，n=90，RR=0.38，95%CI :0.15~0.99)， 每 1 000 例患者减少 179 例(95%CI:-246~-3)，低质量证据， 该效应可能存在不稳定性。与无创正压通气相比，拔管后接受 HFNO 的 ARDS 患者在以下各项临床指标上均可能会有获益，包括短期的再插管风险可能会降低(RCT=2，n=123，RR=0.32，95%CI :0.09~1.11)，每 1 000 例接受治疗的患者可能减少 108 例 再插管(95%CI :-144~17)，低质量证据。短期的死亡风险可能会降低(RCT=2，n=123，RR=0.21，95%CI :0.05~0.94)，每 1 000 例接受治疗的患者可能会减少 125例死亡(95%CI :-115~-10)，低质量证据。患者的住院时间可能会有显著的下降(RCT=1，n=63，MD=-6.88 d，95%CI :-12.76~-1.00)，低质量证据。损害和负担: 目前纳入研究未观察到明显的临床负担或者损害，也未发现研究报道额外的成本或花费。推荐意见: 对于拔管后的 ARDS 患者，与传统氧疗或无创正压通气相比，指南专家组建议使用 HFNO，并根据患者的临床情况及时调整(弱推荐，低质量证据)。推荐说明: HFNO 与传统氧疗或者无创正压通气相比可能在一些重要临床指标方面给患者带来不同程度的获益，例如机械通气时间小幅度下降，PaO2/FiO2 小幅度升高，ICU 住院时间以及总住院时间均呈下降趋势，再插管率和死亡风险也可能下降。目前纳入的研究未报道与 HFNO 相 关的临床负担，但是专家组认为 HFNO 和无创正压通气有时会导致延迟再插管而延误治疗时机，影响患者的预后。专家组根据经验判断 HFNO 的成本适中，临床可及性好，在用户群中的可接受度高，患者的价值偏好也无重大差异。因此，综合考虑专家组认为干预措施带来的利大于弊。2.9 肺部超声能否取代X线或CT，应用于疑似 ARDS 患者的确诊?证据总结: 共发现 3 项诊断类临床研究 [141-143]，发 表年份 2018—2022，纳入样本量 51~456 例不等(共 587例)的疑似 ARDS 患者，其中 2 项研究共 507 例患者来自 ICU，患病率为 47.4% 和 64.7%，另 1 项研究的共 80 例为有心肺相关指征的普通入院患者，未报道 ARDS 的患病率。患者的年龄范围在 62~97 岁之间，平均 PaO2/FiO2 在140.45~218 mmHg 之间。1 项研究比较了肺部超声与 X 线对疑似 ARDS 的诊断效能，2 项研究比较了肺部超声和 CT对疑似 ARDS 的诊断效能。报道结局指标主要是敏感度和特异度。收益: 1 项研究(n=456)报道了以 X 线为金标准，肺部超声诊断 ARDS 的灵敏度和特异度分别是 0.694 和 0.655。1 项研究(n=51)报道了以 CT 为金标准，肺部超声诊断ARDS 的灵敏度和特异度分别是 0.970 和 0.833。1 项研究(n=80)报道了以 CT 结合临床综合诊断作为金标准，肺部超声诊断 ARDS 的特异度是 0.974。证据质量为极低。损害和负担: 1 项研究(n=456)报道显示，以 X 线为诊断标准，肺部超声可能会导致 31%(95%CI :0.24，0.37)的 ARDS 患者未被确诊并延误治疗时机，同时可能会有 33%(95%CI :0.27~0.39)的非 ARDS 患者被误诊为ARDS，可能造成不必要的治疗伤害与花费负担。1 项研究(n=51)报道显示，以胸部 CT 为诊断标准，肺部超声可能会造成 3% 的 ARDS 患者未被确诊，同时可能会有 17% 的 非 ARDS 患者被误诊为 ARDS。1 项研究(n=80)报道显示，以胸部 CT 结合临床综合诊断为诊断标准，肺部超声可能会造成 3%(95%CI :0~0.09)的非 ARDS 患者被误诊为 ARDS。推荐意见: 针对疑似 ARDS 患者，指南专家组建议在以下情况下使用肺部超声 :(1)肺部超声可考虑作为 X 线和 CT 之前的筛查手段，但是潜在的高假阳性和假阴性率值得关注; (2)在 X 线和 CT 不可及，或者患者情况不允许(主要包括病情危重，无法转运或转运风险高的患者。) 接受 X 线或 CT 检查的情况下使用 ;(3)肺部超声可考虑作为疑似 ARDS 患者的日常病情评估手段之一。(有条件推 荐，极低证据质量)。实施建议: 建议针对疑似 ARDS 患者的肺部超声影像，由两名临床医生独立进行解读，以提高诊断结果的准确性。推荐说明: 目前纳入证据仅 3 项临床研究且样本量较少，显示肺部超声相比于 X 线或 CT 具备一定的筛查诊断价值，但同时可能存在非 ARDS 患者被误诊为 ARDS 继而造成额外的治疗伤害与医疗费用负担，以及真正的 ARDS患者未被确诊并延误治疗时机的风险，整体证据把握度较低。针对上述的不同诊断方式对患者结局(死亡风险、严重程度进展等)的影响，未发现相关证据报道。在充分考虑了当前临床获益与风险的利弊平衡，参考证据体的不确定性，以及诊断方式的可行性、可接受度和对卫生服务公平性的影响后，专家组认为 X 线和 CT 作为临床诊断标准，存在放射性，长期操作会影响医护人员健康，同时 CT 的价格较昂贵，并且病情危重患者难以完成; 肺部超声可及性较好，同时具有无创、无放射性、低花费、方便快捷的优点，因此有条件推荐 ;需要注意的是肺部超声相比于 X 线或 CT 图像解读难度较高，对医护人员的专业知识和技术水平要求高，同时需要一定的临床经验，不熟练的操作者对肺部超声的图像解读可能会有主观性，导致误诊。来源：中华急诊医学杂志 2023 年 10 月第 32 卷第 10 期
原文：http://www.cem.org.cn/zine/content/id/10408/flag/0/zid/305
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