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张晓蕾 赵春光 翻译 马新华 校对
摘要：对心脏骤停后综合征和目温度管理的进一步了解，使这一人群的病死率得到改善。现在，人们已将注意力放在开发工具上，以帮助预测心脏骤停后昏迷患者的神经功能结局。目前的做法是采用多模态的方法，包括体格检查、神经影像学和电生理学数据，其主要作用是预测不良的功能结局。这些方式仍然被自我验证和撤离生命支持治疗所干扰。迄今为止，预测良好功能预后的可靠方式尚未建立或验证，但量化体感诱发电位（qSSEP）的使用显示了在这方面的潜力。使用 "心脏骤停 "和 "SSEP"、"体感诱发电位"、"qSSEP"、"量化SSEP"、"心脏骤停中的目标温度管理 "等词进行了MEDLINE和EMBASE检索。纳入了近期关于心脏骤停中目标温度管理的相关研究，以及在低温和非低温治疗情况下心脏骤停中SSEP的研究。此外，还纳入了评估SSEP的不同成分在心脏骤停中的作用的动物研究。SSEP是心脏骤停后患者不良结局的一个具体指标，但缺乏敏感性，在临床上也没有被证实可以预示良好结局。在动物和人类研究中，分析量化SSEP（qSSEP）信号的新方法已显示出预测良好结局的潜力。此外，qSSEP有可能追踪心脏骤停后患者的脑部恢复状况并指导治疗策略。在目前的临床实践中，qSSEP已经超越了二分法的N20峰值，有可能成为心脏骤停后昏迷患者良好结局的早期预测指标之一。在前瞻性研究中验证qSSEP标志物，以预测低温治疗下心脏骤停人群的良好和不良结局，可以推动心脏骤停患者的治疗。它有可能指导医疗资源的分配，并减少预言的自我实现。
引言：
心脏骤停仍然在美国和全世界有最高的发病率和死亡率，每年的发病人数为 3,59,800。其中，只有10.6%的患者能够被送到医院，大多数获得自主循环恢复 (ROSC) 的患者在到达医院时仍处于昏迷状态。三分之一的昏迷患者可能在目标温度管理 72 小时后延迟苏醒，23% 的患者将在一周内保持昏迷状态。心脏骤停的昏迷患者中最常见的死亡原因仍然是撤离生命维持治疗 (WLST)。临床医生的预测已被证明会极大地影响有关 WLST 的家庭决策，因此，对可靠的预测方法的需求仍然至关重要，既可以为家庭提供清晰的治疗决策目标，也可以正确分配重症监护资源。
该领域最初的研究集中在减少心脏骤停后的脑损伤，尝试改善幸存者的神经功能结局。这些努力导致自2005年以来，国际心脏骤停后治疗指南中增加了目标温度管理的内容。然而，这种做法为临床医生对心脏骤停后昏迷患者的预后提出了新的挑战。在有目标温度管理的治疗过程中，镇静与麻醉药物的使用可能会混淆神经学检查或神经生理学测试。这导致了一种提议，即使用结合临床检查、脑电图（EEG）、体感诱发电位（SSEPs）、血清生化标志物和神经影像学结合的多模态方法对心搏骤停后目标体温管理人群进行神经功能预测。
重要的是，多模态方法中的大多数指标都被用于预测心脏骤停后的不良神经功能结局，而这又被用于决定是否撤离生命支持治疗。因此，支持这些不良（负面）预后的每一个数据都被自我验证所混淆。预测良好（或积极）的神经系统功能结局的能力不足仍然是神经功能诊断的一个主要障碍，从而限制了临床医生正确识别那些应该继续维持生命治疗和应该分配重症监护资源的患者的能力。在本文中，我们回顾了目前可用的预后工具及其在目标温度管理时代的有效性。然后，我们调查了新兴的初步研究，这些研究有可能利用体感诱发电位来区分心脏骤停后神经功能转归较好的患者。
目标温度管理时代的预测工具
目标温度管理（TTM）的广泛运用使得生存率显著提高，同时也增加了心搏骤停后需要重症监护的昏迷患者数量。这说明需要有辅助工具来协助ICU医生预测这些患者的预后，并有助于减少经济负担和医疗资源需求的增长。在对心脏骤停后的患者进行预后评估时，所使用的几种方法都取得了进展，但到目前为止，还没有一种工具或评分系统能可靠地将良好和不良的功能结局一分为二。因此，包括神经系统检查、神经影像学、连续脑电图（cEEG）和SSEPs等形式的神经电生理学监测以及血清生物标志物在内的多模态方法已被采纳为预测和治疗心脏骤停的最佳方式。
值得强调的是，标准化治疗中低温和镇静药物使用的会使得多模态的监测方法受到影响。神经系统检查的准确性总是受到TTM期间使用的镇静剂和麻醉药物的影响。此外，这些药物的新陈代谢会因体温降低而改变，进一步改变醒来的时间。研究表明，使用格拉斯哥昏迷量表运动反应评分（GCS-M）预测72h后ROSC患者预后不良的假阳性率（FPR）为20%，预后不良定义为GCS-M≤2。在ROSC后72小时内没有瞳孔对光反射，预测神经系统不良结果的假阳性率为2%。相反，双侧瞳孔反射的存在对预测良好（积极）结局缺乏敏感性，其良好结局定义为脑功能分类（CPC）1-2，格拉斯哥结果评分（GOS）4-5，或修正的Rankin评分0-3。
在持续昏迷的病人中，神经影像学被用作神经系统检查的补充。一项多中心研究发现，10%以上的脑组织的ADC值小于650×10(-6)mm2 /s，对预后不良有90%的准确性，预后不良定义为心脏骤停后14天不能恢复意识和无法服从指令。此外，神经影像学有一个额外的好处，即它不受TTM的影响；然而，磁共振成像（MRI）上没有阴性发现并不能代表积极的神经功能预后。
已经提出了用于预测心脏骤停后昏迷患者预后的血清生物标志物，它们通常易于收集、价格低廉且不受温度管理或镇静药物的影响。神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 仍然是文献中研究最充分和受到最多支持的生物标志物。据推测，TTM 可能会影响 NSE 的释放；然而，TTM 试验中的子分析证实，在 ROSC 后 48-72 小时，临床上有意义的 NSE 临界值>40-50 ug/mL，在比较温度管理在33 和 36 摄氏度的两组时没有显著差异。然而，尽管有这些看似有希望的发现，但多项研究报告称，部分NSE 水平升高的患者神经功能结局恢复良好(CPC 1-3)，从而引发了对假阳性结果的担忧。
cEEG 已被广泛使用，用于预测心脏骤停后的结局。多达 30% 的心脏骤停后昏迷患者在重症监护室住院期间会出现痫样放电，但存在痫样放电并不能可靠地预测不良结局。被称为“恶性节律”的特定 EEG 模式已被提议作为预后不良的征象 (CPC 3-5)，尽管最近的研究表明即使在发生恶性节律后患者也可能恢复良好 (CPC 1-2)。相比之下，早期恢复标准的背景脑电图活动和对外部刺激的反应性被认为是良好的预后和觉醒的高可能性的预测指标。虽然EEG是为数不多的有希望作为良好预后的预测工具之一，但是由于标准化治疗中患者对镇静剂的需求以及技术规范化和资源有限性等方面存在困难，EEG的推广使用仍然有所阻碍。
量化脑电图和神经功能预测
虽然 EEG 能够评估大脑的传出功能，但短潜伏期体感诱发电位具有评估昏迷患者丘脑皮质连接的传入功能的独特能力。短潜伏期 N20 峰（动物中的 N10）是指在刺激正中神经后大约 20 ms后出现的负向波。这种 N20 的双侧缺失被认为是预测心脏骤停后神经功能不良的可靠工具。最近的研究表明，即使在低温治疗的情况下，N20 的缺失也是神经功能结局的早期预测指标。
在一项比较心脏骤停后第1-3天接受短潜伏期体感诱发电位检查的 14 名低温治疗患者和 27 名非低温治疗患者的研究中，双侧N20缺乏是出院后预后不良的固定预测因素。在另一项研究中，比较了 30 名低温治疗患者和 27 名非低温治疗患者，3 名低温患者和 8 名非低温患者出现双侧 N20 缺失，这11名患者都没有恢复知觉。此外，一项对46名接受 SSEP 的低温患者的研究表明，47.4% 的预后不良（GOS 1-3）的患者双侧N20缺失。在另一项对 75 名接受低温治疗的患者进行的研究中，所有患者在低温治疗期间都记录了 SSEP，其中34 名患者在复温后正常体温期间再次记录了 SSEP。在低温期间，13 名患者双侧 N20 缺失，13位患者出院 30 天后的神经功能结局均不佳，该研究还证实了低温期间双侧 N20 缺失与复温后双侧 N20 缺失一致。 最后，在另一项心脏骤停研究中，30 名患者在复温后 72 小时内记录了 SSEP。这些患者中有 14 名双侧 N20 缺失，都在没有恢复意识的情况下死亡。
然而，一些研究报告了罕见的假阳性病例，引起了对该方法与TTM可靠性的关注。在一项研究中，比较了110名33℃的低温患者和94名36℃的轻度低温患者的SSEP，双侧无N20患者恢复良好的概率为2.6%（假阳性率为2.6%)。
同样，在Sandroni等人的一项荟萃分析中，在纳入的研究中，当TTM期间双侧无N20时，没有患者出现神经功能恢复，但在538名复温后有SSEP记录的患者中，有1例假阳性。尽管专家们认为这些案例不足以推翻SSEP在心脏骤停后预后的价值，但理想的预后测试应该有0%的假阳性率，特别是考虑到治疗目标决定和撤离生命支持在这个患者群体中的严重性。表1总结了使用SSEP用于预测心脏骤停后不良功能结局的主要研究。
体感诱发电位的监测时间：
关于SSEP监测具有最高预后价值的理想时间窗，不同的研究团队之间仍有不同的观点。一些研究小组建议，SSEPs应该在心脏骤停后24小时内测量。在对接受治疗性低温治疗的患者进行的两项大型前瞻性研究中，在复温时（ROSC后48-72小时）双侧无N20是预测不良结局的可靠工具，具有显著的准确性。
SSEP 和良好的结局预测：
虽然双侧 N20 的缺失是预后不良的有效预测因子，但 N20 的存在并不表明预后良好。近半数出现 N20 的患者在 6 个月时GOS 1-2 或 7 天 CPC 3-5 的神经系统结果不佳。SSEP监测中N20是否存在是二分性的数据，因此对于在总体结果中起重要作用的更复杂的神经回路缺乏特异性。此外，在大多数关于该人群预后结果的研究中，撤离生命支持也是一个混杂因素。尽管如此，目前的临床实践是利用预测不良神经结果的参数来进行的。这导致了 SSEP 数据在心脏骤停后预测良好神经学功能结局方面的研究较为缺乏。
SSEP波形 短、中、长潜伏期诱发电位
通常认为SSEP波形由两部分组成--短潜伏期（SL）和长潜伏期（LL）。过去的研究表明，短潜伏期-N20峰是评估丘脑皮层完整性的指标，长潜伏期-N70峰是评估皮层功能的指标。临床研究表明，长潜伏期-N70峰存在是神经功能结局良好的预测指标。一项动物研究强调了在心脏骤停期间脑缺血的早期恢复过程中，长潜伏期和短潜伏期分离的重要性。随着峰值检测的改进，该研究显示长潜伏期峰存在对窒息性心脏骤停后神经功能缺损评分（NDS）≥50的患者有较好的神经功能结局预后。
N60或中潜伏期体感诱发电位，是一个稳定的后发电位序列，由皮质-皮质相互作用产生，并由上行网状体激活系统调控。对脑卒中患者的临床研究显示，中潜伏期体感诱发电位是良好结局和生存的有力标志，具有高特异性、阳性预测值和似然比。它们代表皮质-皮质突触，对唤醒和昏迷苏醒至关重要。最近的一项研究显示，与脑电图相比，ML-SSEP是昏迷恢复和6个月CPC评分的早期预测因素。
定量的体感诱发电位
SSEP的多个组成部分都可以被量化，如潜伏期、振幅和形状。虽然已经开发了各种定量SSEP（qSSEP）算法，但很少有算法在目标温度管理下得到验证，特别是在没有其他预后工具的早期恢复期。
振幅和潜伏期
也许对SSEP信号进行量化的最明显的方法是计算峰值振幅和潜伏期。短潜伏期电位（SLR）包括N20/P25，长潜伏期电位（LLR）包括40-70ms之间的皮质电位。多个小组研究了动物和人类在不同温度下SSEP的振幅和潜伏期。低温时SSEP的潜伏期延长（包括SLR和LLR），发热时潜伏期缩短，这表明一旦病人被复温至正常温度，体感诱发电位监测可能是最有效的。研究发现，心搏骤停后接受低温治疗的病人与接受正常温度管理的患者相比，皮质N20（N10动物）的峰值明显延长。此外，据报道，与没有缺氧缺血性损害的患者相比，常温患者的缺氧缺血性损害（1年时CPC>2）的N20潜伏期明显延长，N20振幅较低。
低温对 SSEP 振幅的影响仍不清楚和不可预测，一项研究显示由于低温导致 SLR 振幅意外增加。这种现象可能是由于皮质抑制性神经元（如丘脑网状神经元）的活动减弱，导致过度兴奋状态。在一项研究中，LLR 在心脏骤停损伤发作后比 SLR 更早消失，并且与 SLR 相比恢复也延迟。 因此，该研究提出假设，与皮层中的高级认知功能相比，皮层下区域的基本神经功能在缺氧缺血性脑病 (HIE) 中可能得到更好的保留。这些研究使人们更好地了解心脏骤停后的大脑恢复以及低温对神经元结构的影响。
最后，一项针对 TTM 下心脏骤停后患者的研究发现阈值振幅为 0.62 uV，在该振幅以下，较低的振幅与较差的功能结局相关，定义为 CPC 4-5。相反，高振幅 SSEP有益于缺氧缺血性脑病。在韩国，撤离生命支持治疗是禁止的，有一项研究表明，N20-P25振幅>2.31对预测良好的神经功能结局（CPC 1-2）的敏感性为52.9%，特异性为96.5%，尽管该研究的普遍性仍然有限。另一项最近的研究探讨了早期和晚期高频振荡（HFO）爆发幅度与临床结局之间的关系。HFO爆发振幅分为丘脑皮层动作电位产生的早期成分（N20之前）和在初级体感皮层活动的晚期成分（N20之后）。HFO爆发振幅的产生和调节是由参与觉醒和意识的神经元连接决定的。这项研究揭示了晚期HFO爆发振幅在70nV以上是无严重缺氧性脑病的标志物，可以预测积极的神经功能结局。没有早期或晚期HFO并不意味着一定出现HIE或预后不良。
SSEP的振幅与潜伏期在预测心脏骤停后昏迷患者的积极预后方面具有潜在的潜力，但需要进一步的验证和研究。
非振幅/潜伏期定量SSEP相位空间面积
相位空间面积（PSA）是一种新型的qSSEP技术，已经在大鼠身上开发和测试。该 qSSEP 指标为 SSEP 解释带来了客观性，并已被证明可以预测由 NDS 评估的心脏骤停后大鼠的良好神经功能结局，并跟踪大脑恢复状态以及低温治疗的影响，而对 N20缺乏的标准解释只能预测不良结果。
定量分析使用相空间曲线 (PSC)（一阶导数与振幅的关系图）来计算 PSA，该曲线代表信号功率并量化以获得代表体感通路功能的单个 PSA 值。PSC 与标准 SSEP 波形分析的不同之处在于它包含多个峰值特征，包括峰值幅度、斜率和峰值间距离延长。在 Madhock 等人的初步研究中，结果良好 (NDS≥50) 和不良 (NDS<50) 的动物在早期恢复的前 3 小时（ROSC 后 85-190 分钟）具有显著不同的 PSA 值， 结果预测准确率为 80-93% (p<0.05)，预测积极的神经功能结局的敏感性和特异性分别为 78% 和 83-100%。
此外，早期恢复PSA（ROSC后头4小时内）与72小时NDS评分保持一致。为了将这种方法与标准的SSEP分析相比较，N10-P15峰-峰振幅被证明对结果预测有类似的趋势，但它们对结局的区分度不大，而且变异性较大。使用不同等级的低温模型对PSA的使用进行了测试，结果显示，qSSEP-PSA在低温较深的组别以及神经系统结局良好的受试者（72小时NDS≥50）中有更好的恢复，证实了PSA在跟踪脑恢复方面的效用，并证明该指标与良好结局之间的相关性。
定量 SSEP-PSA 为确定心脏骤停后的良好预后提供了易于解释的、连续的、定量的标准，它包括多种因素和条件，而不是二分的 N20 峰值存在与否，并已在动物低温模型中得到初步验证。尽管如此，结果必须谨慎解释，因为现有的研究是初步的，尚未在人体中进行测试。
SSEP在恢复追踪中的作用
与脑电图相比，SSEP还能提供关于特定中枢神经系统通路功能损伤程度的详细信息，如：体感、运动、听觉、视觉。SSEPs可用于评估体感通路的完整性、丘脑皮层关系的修复以及唤醒状态的逐步恢复。一项动物研究表明，根据神经损伤的严重程度，SSEP存在突出的和可量化的差异，并且SSEP在恢复阶段以可预测的方式发展。该研究显示，在早期恢复阶段，神经功能结局良好的大鼠（NDS≥50）和神经功能结局较差的大鼠（NDS<50）在峰-峰振幅和平均N10方面存在明显的差异。此外，动物研究表明，各种SSEP成分，如N10（人类为N20）的峰值变异和HFO，能够说明心脏骤停引起的不同感觉通路的病变。图1显示了Jia实验室在大鼠窒息性心脏骤停8分钟后，传统的SSEP波形和qSSEP在不同时间段的差异。
SSEP在其他疾病中的使用
SSEP已用于心脏骤停以外的神经功能监测。在脑动脉瘤夹闭期间监测中枢传导时间和N20振幅，以预测术中可能发生的卒中和神经功能障碍。也有多项研究将SSEP作为卒中后恢复的预后标志物，以及动脉内膜切除术和脊柱手术期间的神经监测工具。SSEP和运动诱发电位可提供脊髓损伤后功能恢复的预后信息。在脊髓型颈椎病（CSM）患者中，SSEP也被用作与MRI相结合的对比工具。CSM患者SSEPs异常时，髓鞘含水量（MWF）降低（p<0.05）。MWF也与SSEP潜伏期长短相关。
在外伤性脑损伤 (TBI) 中，SSEP 可能有助于检测功能结局良好或不良的患者，由 GOS 和 Barthel评分进行评估。在一项研究中，TBI 后第三天的 SSEP 被证明可以预测一年后的认知功能和神经心理评估。此外，SSEP 被用作大鼠神经系统减压病模型的监测工具。结果表明，在减压病导致的脊髓缺血大鼠中观察到异常的 SSEP。当大鼠用氦气预处理时，SSEP 得到改善。因此，SSEP 已成为多种神经病理学的早期预后和术中神经监测方式。
SSEP的限制性和改进的潜力
SSEP被认为是用于预测心脏骤停后和TTM后昏迷患者的不良神经结局的标准方案，但对双侧N20缺乏的评估在某种程度上仍然是主观的，即使在训练有素的专家中，也只有中等的观察者间一致性。因此，如果在目标温度管理下神经功能结局能够得到验证，qSSEP可以达到客观、有效的要求。此外，由于方法上的差异会大大影响结果，SSEP的效用受到人员熟练度和资源有限性方面的限制。鉴于这种潜在的变异性，这一领域的研究的普遍较难。一个简单的自动算法可能有助于解决这个问题。这个领域的其他未来方向在于对良好神经功能结局的预测，了解神经元连接状况，以及建立超越二分法的量化体感诱发电位。尽管SSEP有其优点，但也有双侧N20反应缺失的恢复病例和N20反应缺失后仍有积极功能结果的报道。在一项大型的前瞻性研究中，3名最初被归为双侧N20缺失的患者神经功能结局恢复良好。回顾性评估表明，噪音水平阻碍了对结局的可靠解释。必须承认，在重症监护环境中，肌肉伪影、肌松剂、电控床、输液泵、呼吸机和低信噪比的出现使得检测体感诱发电位N20波变得困难，并可能导致错误的消极预测。如前所述，在这一人群中，撤离生命支持治疗一直是检验包括SSEPs在内的几种工具的不良（阴性）预后能力的一个混淆因素。
结论：
建立心脏骤停后昏迷患者的早期神经功能结局预测仍然是一个极具吸引力的研究领域。目前的实践主要围绕在利用临床检查、神经成像、cEEG和SSEP上的双侧N20反应的多模态方法对不良神经功能结局的进行预测。这种预测信息被家属用来为他们的亲人做治疗决定，因此强调了这些测试的敏感性和特异性的重要性以及假阳性结论的严重性。
SSEP仍然是一种有前途的神经生理学测试方式，它在评估不同的丘脑皮质连接方面仍然是独一无二的。它已被证明在目标温度管理下仍然有效，并且不受镇静剂或其他药物的影响。然而，目前在预测不良神经功能结局方面，N20反应的二分法仍有局限性。
预测心脏骤停后昏迷阳性结果的能力可以更好地分配重症监护资源，并推翻自我验证预言，但目前尚不存在用于这种能力的工具。当前文献的回顾表明，新的分析SSEP的方法可能会打开这扇门。qSSEP模型可以定量评估受损的神经回路，实时跟踪脑恢复情况。进一步研究qSSEP在靶向温度管理和人群试验中的应用有可能提高心脏骤停后昏迷患者的神经预后质量，应成为未来研究的一个领域。
