院外心脏骤停后低温治疗和常温治疗的效果比较

背景

对心脏骤停后的患者推荐有针对性的体温管理，但支持证据的确定性较低。

方法

开放式盲法试验进行研究，随机选取了1900名心脏按压心脏骤停后昏迷成人患者，病因推测为心脏或未知原因，采取针对性的目标低体温在33℃,其次是控制性复温,或有针对性的正常体温的早期治疗。主要结局是6个月时因任何原因引起的死亡。次要结局包括6个月时使用改良Rankin量表评估的功能结局。根据性别、年龄、初始心脏节律、恢复自主循环的时间以及入院时是否休克来确定预先分组。预先确定的不良事件包括肺炎、脓毒症、出血、导致血流动力学损害的心律失常以及与体温管理设备相关的皮肤并发症。

结果

纳入1850例患者进行主要结果评估。6个月后，低温组925名患者中有465人(50%)死亡，而常温组925名患者中有446人(48%)死亡(低温的相对风险为1.04；95%置信区间[CI]， 0.94 - 1.14；P = 0.37)。在1747例评估功能结果的患者中，881例中有488例(55%)患有中度或更严重的残疾(改良Rankin评分≥4)，而正常体温组866例中有479例(55%)，患有中度或更严重的残疾(低温的相对风险为1.00：95% CI, 0.92 - 1.09)，与预先指定的亚组中结果相一致的。与正常体温组相比，低体温组心律失常导致的血流动力学损害更常见(24% vs 17%， P<0.001)。其他不良事件发生率两组间无显著性差异。

结论

在院外心脏骤停后昏迷的患者中，目标性低温相比于目标性常温并没有导致6个月死亡率降低。

前言

国际指南建议对心脏停搏后昏迷患者采用目标体温管理，以避免缺氧缺血性脑损伤。为这些建议提供支持证据的试验纳入的是因疑似心脏原因发生院外心脏停搏，有可电击复律的初始心律，且复苏成功的患者。这些试验提示，在接受33℃低温治疗的患者中，生存率提高，神经系统结局改善。最近一项试验纳入了有可电击复律心律的心脏停搏患者，该试验表明采用33℃目标低温治疗的神经系统结局优于采用37℃目标常温治疗。比较目标体温管理水平（33℃或36℃）和管理持续时间（24小时或48小时）的试验显示不存在剂量效应。虽然指南强烈建议采用32～36℃的恒定目标进行目标体温管理，但指南也指出，总体证据的确定性较低。纳入一项荟萃分析和试验序贯分析的一篇系统综述表明，现有试验发生偏倚和随机错误的风险较高。发热被认为是心脏停搏后发生神经系统不良结局的危险因素，但尚不清楚两者之间是否存在因果关系和可改变的关系。因此，我们开展了随机试验TTM2（院外心脏停搏后低温治疗和常温治疗的比较），目的是在心脏停搏后的患者中评估与常温治疗联合早期治疗发热相比，低温治疗的有益和有害作用。我们假设6个月时，低温治疗组的死亡率低于常温治疗组。

方法

试验设计，此项由研究者发起的国际性有效性试验的设计及其统计学分析计划之前已经发表。试验方案在各参与国获得伦理委员会批准。根据具体情况，书面知情同意被豁免、推迟或从法定代理人处获取，并且从每位恢复思维能力的患者获取。独立的数据和安全监察委员会审核了数据并进行预设的双盲法中去分析。

患者

我们连续筛选了因疑似心脏原因或不明原因发生院外心脏停搏后被收入院的成人患者（≥18岁）（不论最初心律如何）。所有患者无意识，不能遵循口头指令（全面无反应性量表12评分＜4分，FOUR量表评分范围为0～4分，评分较高表示运动功能较好），并且对疼痛无言语反应。纳入标准是复苏后有连续20分钟以上的自主循环13。主要排除标准包括从恢复自主循环至筛选的间隔时间超过180分钟，无人目击且初始心律为无收缩的心脏停搏，以及治疗受限。

随机化方法

筛选后，我们以1∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受低温治疗和常温治疗。随机化应用网络系统进行，使用不同大小的置换区组，并根据试验中心和是否同时纳入TAME试验（心脏停搏复苏成功后设立目标的治疗性轻度高碳酸血症进行分层。由于体温设盲存在固有问题，因此照顾患者的医护人员知晓分组结果。评估神经系统预后的医师、功能结局评估者和研究者管理人员不知晓分组结果。在分析阶段，统计学家和作者不知晓分组结果，两组分别被称为Y和Z。我们针对每种情况均撰写了论文，之后才将随机化编码。

试验干预

40小时干预期从随机分组时开始。对于被分配接受低温治疗的患者，我们应用表面或血管内体温管理装置立即将其降温至33℃的目标体温。目标体温维持至随机分组后28小时，随后以每小时提高1/3℃的速度复温至37℃。常温治疗组的目标是将体温维持在≤37.5℃。如果保守措施和药物治疗的效果不足，体温达到≥37.8℃，则开始使用表面或血管内体温管理装置进行降温，目标体温为37.5℃。对于常温治疗组自发体温＜37.8℃的患者，不进行主动升温或降温。两组都必须采取镇静措施，直至干预期结束。干预期结束后，对于仍处于镇静或昏迷状态的患者，将常温目标（36.5~37.7℃）维持至随机分组后72小时。

评估神经系统预后和撤除生命维持措施

随机分组后96小时或之后，由不知晓分组结果的医师对仍在重症监护病房（ICU）的患者进行神经系统评估。医师评估患者是否符合神经系统结局可能不良标准。关于撤除生命维持措施的所有决策均由治疗医师根据试验方案做出。评估神经系统预后之后，本试验允许因推测神经系统预后不良而撤除生命维持措施。

结局

主要结局是6个月时的全因死亡。关键次要结局是6个月时的不良功能结局，定义为改良Rankin量表评分为4～6分。改良Rankin量表评分范围为0～6分，0分表示无症状，1分表示不存在有临床意义的失能，2分表示轻度失能，3分表示中度失能，4分表示中重度失能，5分表示重度失能，6分表示死亡。由受过培训的结局评估者应用结构化问卷评估患者情况。与患者、患者亲属和医护人员进行面对面或电话访谈后确定功能评分。如果结构化评估无法完成，则依据获得的所有数据（包括病历）进行二分评估；根据二分改良Rankin量表（评分为0～3分或4～6分）将功能结局分成“良好”或“不良”。由于COVID-19疫情期间的限制，本试验使用了事后方法。次要结局包括截至第180日的患者出院天数，在至死亡的时间分析中确定的生存期，以及健康相关生活质量（利用欧洲五维五水平生活质量问卷[EQ-5D-5L]，通过视觉模拟量表进行评估，EQ-5D-5L评分范围为0～100分，评分较高表示患者评估的健康状态较好）。试验数据和结局指标确认见补充附录。

不良事件

预设不良事件包括肺炎、脓毒症、出血、导致血流动力学损害的心律失常，以及与目标体温管理装置相关的皮肤并发症。

统计学分析

估计1,862例患者的样本量将使本试验90%的统计学功效，在0.05的双侧α水平检测到低温治疗组的死亡风险比常温治疗组相对降低15%（绝对风险降低7.5个百分点）。我们选择了1,900例的样本量。主要分析在意向治疗人群中进行，该人群的定义为除撤回知情同意的患者之外，所有接受随机分组的患者。二分结局（包括主要分析）利用混合效应广义线性模型（应用logit链接，针对分层变量进行校正）进行评估，报告为通过G计算得出的人群水平（临界）相对风险。利用Cox回归对生存数据进行分析。对于主要结局，P值小于0.05表示统计学显著。次要结局给出了95% CI，未进行多重性校正。所有分析均使用R软件进行分析。

结果

从2017年11月至2020年1月，本试验共纳入1,900例患者。对于其中37例患者，知情同意无法获得或被撤回，另外有2例患者被随机分组了两次，因此意向治疗人群共包含1,861例患者，其中930例被分配至低温治疗组，931例被分配至常温治疗组，基线特征见表1。关于操作和用药、神经系统预后评估、生命维持措施撤除、住在ICU的时间和住院时间，以及同时纳入TAME试验的情况，详细信息见表1至6，以及图2和3。

体温设置

体温曲线见图1。在低温治疗组中，从干预开始至体温达到34℃的中位时间为3小时。该组930例患者中的53例（6%）在随机分组后40小时之前复温（试验方案允许），主要是由于心血管不稳定和心律失常（表S7）。低温治疗组930例患者中的882例（95%）和常温治疗组931例患者中的428例（46%）接受了降温治疗。在接受降温的患者中，各组使用的降温装置类型相似（低温治疗组70%表面和30%血管内，常温治疗组69%表面和31%血管内）。在低温治疗组中，未接受降温装置降温的原因包括颅内出血、早期死亡、早醒、血流动力学不稳定性、转诊接受心脏手术，而常温治疗组的主要原因是未达到发热的阈值。关于体温和寒战的详细数据见图4至7，以及表8。

结局

在全部1861例患者中，11例患者（低温治疗组5例和常温治疗组6例）的主要结局数据缺失（＜1%）。6个月时，低温治疗组925例患者中的465例（50%）和常温治疗组925例患者中的446例（48%）死亡（低温治疗的相对危险度，1.04；95% CI，0.94～1.14；P=0.37）。在各预设亚组中（图2A），以及在采用至事件发生时间分析进行的评估中（低温治疗的风险比，1.08；95% CI，0.95～1.23）（图3），体温干预对6个月时死亡产生的影响一致。1,861例患者中的1,747例（94%）中评估了功能结局（根据改良Rankin量表）（图S8）。结构化评估通过面对面访谈（72%）、电话（23%）或家属访谈（5%）的方式进行。此外，对于低温治疗组930例患者中37例（4%）和常温治疗组931例患者中45例（5%），我们根据对患者家属和医护人员的电话访谈，以及患者病历，仅将其功能结局分成“良好”或“不良”。总共评估1,861例患者中1,829例（98%）功能结局。

6个月时，低温治疗组881例患者中488例（55%）和常温治疗组866例患者中479例（55%）的改良Rankin量表评分为4～6分（低温治疗的相对危险度，1.00；95% CI，0.92～1.09）。在功能结局的二分评估中，低温治疗组918例患者中的495例（54%）和常温治疗组911例患者中的495例（54%）有不良功能结局（低温治疗的相对危险度，1.00；95% CI，0.91～1.08）。在各预设亚组中，体温干预对功能结局的影响一致（图2B）。在低温治疗组和常温治疗组中，应用EQ-5D-5L视觉模拟量表评估的健康相关生活质量相似（不论纳入死亡患者[EQ-5D-5L视觉模拟量表评分设定为0分]还是仅评估生存患者[生存至6个月的患者的平均组间差异，－0.8分；95% CI，－3.6～2.0]）（表9）。两组患者的出院天数分布情况相似（图9）。

最佳-最差和最差-最佳分析表明，缺失数据未能影响全因死亡和功能结局的分析结果（表10）。敏感性分析见表11。对于任何结局而言，本试验的分组和TAME试验的分组之间无显著交互作用（交互作用的P值范围，0.58～0.94）（表12）。

不良事件

表2中报告了预先规定的不良事件。导致血流动力学损害的心律失常在低温组比在常温组更常见(24% vs 17%；P < 0.001)。其他预先确定的不良事件没有显著差异。两组均发生2例意外严重的、可能与干预相关的不良事件:低温组1例患者发生血管内装置相关血栓形成，常温组2例患者发生血栓形成，低温组1例患者发生心动过缓并血流动力学功能恶化(见补充附录)。。

讨论

在这项随机试验中，对院外因心脏骤停或不明原因而复苏的昏迷患者体温过低和体温正常的方法进行了比较。在6个月时，两组在死亡和不良功能结局方面没有显著差异。两组的改良Rankin量表评分分布情况和健康相关生活质量评分相似。在生存分析和预设亚组中，结果一致。本试验的结果不同于2002年发表的一项改变临床实践的试验，后者报道低温治疗有益。从那时起，重症监护的标准方案已发生了可能影响干预效果的改变。上述差异的其他解释包括因本试验的样本量达到了既往试验患者总数的5倍，因此本试验的偏倚风险较小，随机误差风险较小。虽然我们研究的患者人群与既往试验略有不同，但我们的亚组分析表明，不同的纳入标准不太可能解释上述差异。

我们的结果与近期一项试验的结果一致，后者表明在有不可电击复律心律的患者中，33℃低温治疗与37℃常温治疗相比未能降低死亡率5。该试验表明，低温治疗有可能改善功能结局，但观察结果是基于少量事件，且我们的试验未能在有不可电击复律心律的患者中重现该结果。

本试验的结果与我们之前TTM（院外心脏停搏后33℃和36℃目标体温管理的比较，院外心跳骤停后目标体温 33℃ vs 36℃ 试验的结果大体一致。两项试验的合并结果提示，低温治疗与常温治疗相比，结果出现有意义临床改善的可能性小，因为36℃可被视为常温治疗的下限。

从生理学上讲，发生心脏事件与开始低温治疗之间的间隔时间似乎与干预的潜在益处相关，这一假设得到了动物实验的支持。在本试验中，我们对患者采取的降温速度与既往大多数试验相似或更快。由于参与本试验的所有研究中心之前都有使用低温治疗的经验，而且大多数患者是在心脏停搏治疗中心接受随机分组，因此我们观察到的降温速度很可能比当前临床实践中可行的降温速度快。低温治疗未增加肺炎、脓毒症或出血的发生率，但在低温治疗组中，导致血流动力学损害的心律失常发生率高于常温治疗组。发生该情况的可能原因包括电解质紊乱、体液状态，以及体温对心肌细胞的影响。

本试验有几个局限性。首先，为了区分出低温治疗产生的效应，两组患者除体温干预之外接受了同样的治疗。因此，ICU的标准治疗要素（如镇静、麻痹和机械通气）以不一定能代表临床实践的方式被纳入了试验方案。目前尚不确定这些要素对结局的影响。本试验还包含了一份用于评估神经系统预后和指导生命维持措施撤除的保守方案，这些可能影响结局。其次，患者住在ICU期间，ICU工作人员知晓分配的目标体温。我们力图通过以下措施减轻这一问题：使用偏倚风险小的结局，不知晓分组结果的结局评估者，以及用于确定神经系统预后和指导生命维持措施撤除的保守方案。在分析结果和撰写论文期间，研究者、统计学家和作者均不知晓体温分组结果；我们撰写了两篇论文（两组互换）。第三，由于我们未纳入不采用体温管理的对照组，因此本试验在采用体温管理是否优于不采用体温管理方面留下了知识空白。但是，常温治疗组的实际体温与心脏停搏后的低温治疗试验中记录的对照组（未采用体温管理）体温大致相似。与上述试验相比，本试验中常温治疗组约有一半的患者接受了降温装置降温。关于此类发热控制措施是否有益，必须在单独的试验中评估。第四，除镇静和预测之外的伴随治疗并非试验方案的内容，而是由各医院决定。但本试验要求各试验中心对两组患者采取相似治疗，且针对医院进行的分层应该可以平衡不同试验中心之间的差异。第五，本试验仅限于疑似心脏原因或不明原因的院外心脏停搏，因此结果并非完全适用于其他情况的心脏停搏。然而，无论事件发生地点和心脏停搏原因如何，脑灌注不足都是心脏停搏患者发生缺氧缺血性脑病的主要原因。最后，有1/5的患者同时被纳入TAME试验。我们预测两项试验间无交互作用，分析结果也支持这一预测，但此类比较的统计学功效很可能较低。在客观结局全因死亡、临床医师报告的功能结局（改良Rankin量表测定）和患者报告的健康相关生活质量（利用EQ-5D-5L视觉模拟量表测定）方面，我们的结果是一致的。本试验的样本量大、纳入标准宽且有多个国家的医院参与，因此提高了结果的客观性。院外心脏骤停后昏迷的患者，接受低温治疗的患者在6个月时的死亡率并不比接受常温治疗的患者低。